第三章第四节 非口服药物的吸收.docVIP

第四节 鼻黏膜给药 鼻黏膜给药（nasal mucosa administration）过去大多用于治疗局部疾病，近年随着新给药途径和新剂型的发展以及新辅料和新技术的应用，鼻腔给药已成为目前研究最活跃、应用最多的全身疾病治疗的新型给药途径之一。一些药物通过鼻黏膜吸收后，可获得比口服给药更好的生物利用度，发挥全身治疗作用，如甾体激素类、抗高血压、镇痛、抗生素以及抗病毒药物等。鼻腔黏膜给药系统(nasal drug deliver syste，NDDS)有望成为注射给药的替代途径之一。 鼻黏膜给药的优点主要有：①给药方便；②鼻黏膜内有丰富的毛细血管，药物吸收迅速，加之给药方便，很适合急救及自救；③药物通过鼻腔黏膜吸收后直接进入血循环，可避免肝脏的首过，提高药物的生物利用度。另外，鼻腔酶的种类和数量少于胃肠道，也利于药物的吸收；④鼻腔黏膜免疫治疗可诱导局部及系统免疫应答，免疫效果与皮下注射免疫相仿，优于口服免疫，尤适合于呼吸系统疾病的免疫治疗；可减少通过呼吸道感染的某些传染性疾病的传播。 目前制成鼻黏膜吸收的药物主要有两类，一类是虽有口服剂型，但口服给药个体差异大、生物利用度低的药物另一类是口服易破坏或不吸收、只能注射给药的药物，可考虑鼻黏膜给药。药物可制成溶液剂滴入鼻腔，也可以气雾剂给药。临床上最早采用鼻腔给药的肽类药物为垂体激素，如缩宫素血管紧张素胺及其类似物、LHRH）激动剂类似物鼻腔给药是仅次于注射的有效给药方式。目前甾体激素类、多肽类和疫苗类等药物已有鼻黏膜吸收制剂上市或进入临床研究，如鲑鱼降钙素喷雾剂、去氨加压素鼻腔喷雾剂和胰岛素鼻用制剂。胰岛素鼻腔给药5～l0 min就可达到血药浓度峰值，可以作为皮下注射胰岛素的辅助方法。 1. 鼻腔和鼻黏膜的结构 鼻腔从鼻孔开始到鼻咽，其长度为12～14 cm，鼻中隔将鼻腔分为结构相同的两部分（图3-)。图中近鼻孔一端虚线标志着鼻前庭的起点，斜线区域为嗅区，而近鼻咽管一端的虚线为鼻中隔的后端点。鼻前庭和呈皱褶状的上、中、下鼻甲使鼻腔的空气通道呈弯曲状，空气流入鼻腔即会受到阻挡并改变方向。外界随气流进入鼻腔的粒子大部分沉积在鼻前庭前部，很难直接通过鼻腔到达气管。 图3- 鼻腔的结构 鼻腔总容积约为15 ml，鼻黏膜总表面积约为150 cm2。鼻腔黏膜的主要吸收部位是鼻中隔和鼻甲黏膜，黏膜表面覆盖着一层假复层纤毛柱状上皮细胞，微纤毛结构大大增加了鼻腔的有效吸收面积。黏膜内有许多黏液腺和可产生黏液的杯状细胞，分泌浆液和黏液到鼻腔表面，鼻黏液覆盖在鼻黏膜上。鼻腔黏液主要成分是95％～97％的水分和2％～3％的蛋白质，蛋白质主要包括糖蛋白、氧化和结合酶、肽酶、蛋白水解酶、分泌蛋白、免疫球蛋白和血浆蛋白，其中蛋白水解酶是影响药物鼻腔吸收的因素之一。 鼻黏膜的一般厚度是2～4 mm，在某些突出部位的鼻黏膜厚达5 mm，鼻上皮细胞下有许多大而多孔的毛细血管和丰富的淋巴网，可使体液迅速通过血管壁。 2．鼻黏膜的生理特征 （1）鼻黏膜上皮：与口腔及阴道黏膜相比，鼻黏膜上皮仅有一层柱状纤毛上皮细胞构成，药物通透性高、吸收快。鼻腔上部黏膜比鼻腔底部和各鼻窦内黏膜厚，血管密集，是药物吸收的主要区域。药物经鼻腔毛细血管吸收后，直接进入体循环，不经过门-肝系统，避免了肝脏的首过效应，因而是药物吸收的良好部位。 （2）鼻黏液：每天分泌黏液约15 ml～20 ml，分泌的黏液覆盖在鼻黏膜表面，形成约5μm厚的黏液层。鼻上皮组织中含有睫状细胞，有自主流动性，使黏液单向流至咽部，最终或通过鼻咽管被吞咽进入胃部，或被排体外因此具有清除异物和微生物，保护机体的作用。任何粉末和颗粒在鼻腔的总接触时间是20～30 min，因而药物粉末或溶液很容易被迅速清除。鼻黏液能缩短药物与吸收表面的接触时间，影响药物的吸收及生物利用度，而鼻黏液的度可影响纤毛的正常功能，度过高或过低均不利于药物的吸收。 鼻腔黏液pH一般为5.6～6.5，是蛋白水解酶的最适pH，有利于蛋白类药物的吸收若采用改变黏液pH的方法来抑制蛋白水解酶的活性，可以改变蛋白类药物的吸收。 （3）鼻纤毛：鼻纤毛长度约为5 μm，直径约为0. 2 μm，摆动频率约为每秒钟20次，黏液的移动速度约为10 cm·min-1。鼻黏膜纤毛的同步运动是清除外来异物和维持鼻腔正常生理功能的基础。鼻腔内的分泌物和外来异物可通过鼻黏膜纤毛的运动而被清除，同样，其对药物的鼻黏膜吸收也有很大影响不溶性粒子进入鼻腔主要区域后，会被纤毛系统导向鼻腔的后部而进入胃部，不能经鼻黏膜吸收。但以气流状态或溶液状态存在的药物，却可以迅速通过鼻黏膜分泌物表面被鼻腔吸收进入全身体循环。 很多因素会影响药物经鼻黏膜吸收，包括鼻腔的解剖学因素及生理条件，药物及其剂型