调控蛋白协同作用调控细胞周期.ppt

Bcl-2家族 bcl-2是B细胞淋巴瘤/白血病基因的缩写，最初从小鼠B淋巴瘤中分离得到。 哺乳动物细胞中目前发现有15种成员。它们都是约为180个氨基酸残基的蛋白质，分子中都有能介导成员之间相互作用、并与其功能相关的BH区（ Bcl-2 homology region）。 BH区有4种。 根据其成员的功能、 BH区种类和数量可分为三类： 第一类成员有抗凋亡功能，分子中含BH1-4区域；第二类成员是促凋亡成员，分子中缺乏BH4区域；第三类成员也是促凋亡成员，分子中只有BH3区域，其成员位于促凋亡途径的上游。 细胞凋亡的信号转导途径 一、外源性死亡受体途径 FasL DD(deathdomain) DED (death effector domain) TNFα TRADD TRAF2 BIP NF?B FLIP 抵抗细胞凋亡 细胞毒性T细胞 活化巨噬细胞和淋巴细胞 NF?B抑制因子-Pi _ 14-3-3 二、内源性线粒体途径 当细胞失去生长因子、激素或者脱离原来生长环境，或由于DNA损伤等因素 Cell survival signal(PDGF、EGF、IGF1、胰岛素) MAPK、Akt Bad Bad Pi Cell survival Bax cytc Cytc/ Apaf1/ ATP 凋亡体 caspase9 凋亡效应 Bax Bcl-2 只含有BH3 促使Bad停在胞浆 凋亡途径的正、负调节 凋亡途径的正调节有caspase8、9前体，通过募集，并自我激活，并通过激活下游的胱天蛋白酶级联放大作用，对细胞的凋亡起促进作用。 凋亡途径的负调节有FLIP蛋白的表达，结构类似于caspase8，对其前体活化起抑制作用。同时Bcl-2家族中抗凋亡成员阻断促凋亡成员的作用。此外细胞浆中还存在抑制caspase的凋亡抑制物（IAP）。 同时细胞凋亡的两条途径间也存在联系，如caspase8活化后，不仅活化下流效应者，还能切割促凋亡因子Bid，截短的Bid有活性，结合在线粒体上，促进Bad-Bax结合，激活内源途径。 第十二章 细胞增殖与凋亡机制 多细胞生物的体细胞命运有三种：经历细胞周期增生；分化成具有特定功能的细胞；死亡并且从生物体中消失。 细胞的上述生物学过程受到严密调控，任何一方失控都能导致机体功能障碍和疾病。 本章介绍细胞增生与凋亡的分子机制。 细胞增生 一、细胞周期概念 细胞周期是指从亲代细胞分裂结束到子代细胞分裂结束所经历的过程。一个细胞周期分四个时期：G1、S、G2、M期。 G1 S G2 M G0 二、细胞周期中各期的生化特点 G1期：从有丝分裂完成到DNA复制之前这一阶段，又称为复制前期。该期细胞内各种RNA、蛋白质合成增多。同时该期是各种细胞群体之间细胞周期的差异取决于此期。 S期：又称为DNA合成期或复制期。该期细胞内遗传物质从二倍体到四倍体。同时组蛋白的合成也同时进行。 G2期：指DNA合成完成到有丝分裂开始这段时间，又称复制后期。该期DNA合成已终止，但仍然进行着RNA和一定蛋白合成。同时线粒体DNA在此期复制。 M期：又称为有丝分裂期。此期细胞呈球形，染色体在此期凝聚后分开，移向细胞两端，解聚并再形成两个完整的核，最后通过细胞质分裂，结束M期。该期蛋白质合成也显著减少，细胞质内的多核糖体大部分解体。 三、细胞周期中关卡是调控细胞周期位点 细胞周期关卡 此概念最早由Weinert和Hartwell提出，原来指酵母受X线照射后引起DNA损伤，诱导相关基因表达并使细胞周期停滞。 目前用来指对细胞周期转折处染色体物理完整性的监控以及对与某些细胞周期事件起始相关的生化途径的监控，而这些细胞周期事件的起始依赖于另一些细胞周期事件的成功完成。 G1晚期的关卡：监控G1期细胞大小及环境中是否有生长因子。当细胞生长足够大，并且成功完成DNA复制准备工作，不再依赖生长因子，可通过关卡。 G1-S处关卡：监控DNA是否损伤。 G2-M处关卡：监控DNA是否损伤及DNA是否正确完全复制。 有丝分裂中期关卡：监控姐妹染色体是否稳定地附着在纺锤体上。 在一个细胞周期内至少存在四个关卡： 四、参与细胞周期调控的相关蛋白 参与细胞周期调控的相关蛋白可以分为以下几类： 1、周期蛋白（cyclin） 2、周期蛋白依赖性激酶（Cdk） 3、周期蛋白-周期蛋白依赖性激酶抑制因子（CKI） 4、RB及E2F-DP1转录因子 5、调节Cdk磷酸化和去磷酸化的蛋白激酶和磷酸酶 6、泛素和使蛋白质泛素化的酶 细胞周期调控蛋白的功能 周期蛋白（cyclin）：目前发现细胞内周期蛋白可分为A、B、D、E等类型。它们在细胞的不同时期内含量是可升或降的。它们在核内