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第八章 生化遗传病 Chapter 8. Biochemical metabolism Disorders Overview: A. E. Garrod 1902 年发现黑尿酸尿症(alkaptonuria)的家系中有近亲婚配 倾向及家族史，根据 alkaptonuria 的研究，Ganrod 认为病因是代谢过程中的差 错。 因而在1909年提出了Inborn error of metabolism的概念。指出代谢过程 中酶的缺陷引起代谢异常。这个认断在四十年后为研究所证实，La Du 等人的研 究证实，alkaptonuria系尿黑酸氧化酶缺乏所致。家系研究表明此病呈AR遗传。 是第一种被确认的遗传病。 推而广之，生命活动的具体形式是各系统的一系列生化代谢。可以想像，代 谢过程中任一环节的障碍，均可能引起相应的疾病。 The possible mechanisms of inborn errors of metabolism 1、The functional deficiency of protein or enzyme; The gene mutation can lead to produce an enzyme in an abnormal form with reduced activity or lead to degrade at an excessive rate. 2、Synthesis deficiency 3、The mutation interfere with biosynthesis of the co-factor or alter the binding of enzyme and co-factor 4、When a protein or an enzyme consists of two or more polypeptides, each coded for by a separate gene, a mutation of any one of these genes could cause inactivity of the enzyme or the protein. That means the activity of a particular enzyme can be reduced in several different ways. This is the foundation of genetic heterogeneity。 Most biochemical metabolic diseases are AR inheritance, a few of these diseases are XR or AD. 一、Hemoglobinopathy 珠蛋白生成障碍综合征 本世纪 40 年代，电泳等生化技术的发展促进了血红蛋白(Hb)的研究。1949 Pauling发表了关于sickle cell anemia(Hbs)的研究报告指出β6谷→缬 (GAA→GUA) 的变异导致 Hb 变性，指纹法电泳可显示β-链这一结构变异(Slide) Pauling 由 此提出molecular disease的概念。 1、Hb的遗传控制 Hb，molecular weight:66,700, 成分:血红素(铁外啉)珠蛋白。珠蛋白由 4 条多肽链(α β)组成，α簇和β簇基因共有七种，其中α簇两种:α和ζ、β簇 2 2 G A 有五种:ε、 γ、 γ、δ、β（5’→3’）。 α簇基因位于 16pter-p13.2 总长 30kb; 5为α-LCR（位点控制区,也是突变 多发区)，有三个位点，二个为αgene，另一个是ζgene.因此一对homologous chr. 有四个αgene。αgene 由三个外显子组成，为 141 个氨基酸编码。 ζ基因主要 在胚胎期有生理活性系原始α链。(Slide:F7-1～F7-4； p.190 图8-1) G A β簇基因位于11p15，有β、 γ、 γ、δ、ε四个基因位点。均为146个aa 编码，基因的 5端为β-LCR 系位点控制区(突变多发区)。(p.191 图 8-2)。 G