TRAIL在肿瘤治疗中的新策略.pdfVIP

华西医学 2008，23 (3) CN51—1356／R [文章编号]1002—0179 (2008)03—0665一()2 TRAIL在肿瘤治疗 中的新策略 张树英，易成 (四川大学华西医院肿瘤二科，t~)ll成都 610041) [中图分类号]R735．7；R318．04 [文献标志码]D 肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体 (tumor 一 7等)，引发 Caspase瀑布式级联放大反应 上调可能增强TRAIL诱导细胞凋亡的作用。 necrosisfactor—relatedapoptosis— inducedligand， 而导致细胞凋亡 [7]。②启动线粒体依赖的细 有研究显示：吉西他滨、顺铂等化疗药物能 耵ⅢL)，又名凋亡 素 2配体 (Apo2ligand， 胞凋亡途径：活化的Caspase一8激活细胞浆 通过上调 Caspase一8的表达而显著提高肿瘤 APo一2L)，最早 由Wiley等于 1995年克隆、 中Bcl一2家族成员Bid形成 tBid，tBid转移至 细胞的凋亡率_l。 命名 J，属肿瘤坏死因子 (tumornecrosisfac— 线粒体膜，引起线粒体跨膜电位下降、通透 2．3 化疗药物对凋亡抑制蛋白cFLIP的影响 tor，rNF)超家族成员之一。TRAIL广泛表达 性改变，促使 凋亡 因子 如细 胞色 素 C和 cFLIP (ceHularFLICE—inhibitoryprotein) 于多种组织，可影响细胞活化 、死亡过程中 Smac／DIABLO释放进入胞浆，细胞色素 C与 是近年来发现的一类含 DED的凋亡抑制蛋 的多种功能。大量研究证实，TRAIL通过与 ADaf一1及 pro—Caspase一9结合形成凋亡蛋白 白，它与 Caspase一8在结构上类似但无催化 细胞膜上的死亡受体结合，可选择性诱导某 酶体，激活 Caspase一9、Caspase一3和 Caspase Caspase级联反应的作用。cFLIP主要通过与 些肿瘤细胞凋亡，而对绝大多数正常细胞无 一 7而导致细胞凋亡。此途径在 Caspase一8 FADD或Caspase一8结合抑制 Caspase一8的活 毒性作用_2]，这一特性提示 TRAIL在肿瘤治 浓度很低，不能直接激活效应 Caspase的情况 化从而起到抗凋亡作用。研究发现放线菌素 疗中具有很好的应用前景。然而，并不是所 下可发生[83，即该途径对活化 Caspase一8的 D、阿霉素、顺铂 、依托泊苷等化疗药物均 有肿瘤细胞都对 TRAIL敏感，即使是同一细 反应更灵敏。 可通过下调 cFLIP增加肿瘤细胞对 TRAIL的 胞系中的不同细胞株对 TRAIL的敏感性也有 TRAIL除了可通过 FADD途径激活 Cas 敏感性_l4_。 很大差异。有研究表明：约60％肿瘤细胞株 pase一8诱导肿瘤细胞凋亡外，TRAIL与其受 2．4 化疗药物对Bd一2家族蛋白的影响 对 TRAIL不敏感，从而限制了TRAIL抗肿瘤 体结合还能通过TRADD途径激活核转录因子 Bcl一2家族蛋白是线粒体依赖的凋亡信 的应用范围[33。因此，如何提高这些肿瘤细 (NF—KB)来调节细胞凋亡 。NF—tcB是 Re1 号途径中重要的凋亡调节因子 ，按其在凋亡 胞对 TRAIL的敏感性成为研究人员关注的焦 蛋白家族成员，它在细胞凋亡过程中具有双 调节中的不同作用分为抗凋亡 (如Bcl一2、 点。一些研究已证实：化疗、放疗等传统肿 相调节作用，目前研究认为NF—xB主要参 Bcl—x1)亚族和促凋亡 (如Bax、Bak)亚族。 瘤治疗手段与 TRAIL联用具有协 同作用 【。 与拮抗TRAIL的凋亡作用l9J。有研究显示在 有研究显示：在某些肿瘤细胞 中，Bcl一2、 TRAIL与放疗、化疗联用后既能提高肿瘤细 TRAII诱