中枢神经系统疾病基因治疗中的病毒载体应用.pdfVIP

华西医学2008，23(1) CN51—1356／R 17l [文章编号]1002—0179 (2008)01—0171—02 中枢神经系统疾病基因治疗 中的病毒载体应用 陈蕾，周东 (四川大学华两医院神经内科，四川成都 610041) [中图分类号]Q782 [文献标志码]D 基因治疗的载体分为病毒载体和非病毒 裂期细胞均可感染，感染滴发商，可达 1O 染色体整合后，载体长末端重复序列启动子 载体 (包括脂质体、壳 聚糖 、阳离子多 聚 PI；’U／L，感染效率高；感染和复制过程不整合 能启动原癌基因转录，抑癌基因失活。基因 物)。由于病毒基 因分子背景比较清楚 ，易 人宿主细胞基因组，不会引起宿主细胞的插 治疗中选择最合适的病毒载体至关重要，有 于改造和操作，感染效率高，有较高靶 向 入突变，遗传学稳定性高；人类腺病毒Ad2、 的需要 目的基因持久表达，有的只需短期表 性。故在以基因治疗为 目的的载体系统中， AdS对啮齿类动物和人类无致瘤作用，因此成 达，有的甚至需要病毒载体对靶细胞产生强 病毒载体就显得格外令人关注。大量研究发 为CNS疾病基因治疗的重要工具。AV介导的 烈免疫反应l1。缺血性脑卒中基因治疗所选 现，病毒载体导致的脑 内免疫反应程度较周 神经营养因子对脊髓损伤修复开启 脊髓病 载体必须能迅速将外源基因导入预定脑区， 围器官弱，转基因的表达时间相对较长，可 治疗的新里程碑…j。体内基因治疗发现，Av 严格控制开始表达时间 (治疗窗6小时) 能与脑 内内源性或诱导性主要组织相容性复 载体能通过逆行运输方式从神经纤维末端运 和表达持续时间。因此当前的载体基因结构 合体 (n orhistocon~atibilitycomplex，MHC) 输至神经元胞体，避免了对邻近组织的病毒 还需进一步改进，使其更加准确的调控 目的 低水平表达有关。因此，病毒载体应用于中 毒性，也使直接注射不易到达部位的基因治 基因的表达，调整机体对病毒载体及转基因 枢神经系统 (centralnervoussystem，CNS)疾 疗成为可能，在一些致死性运动神经元变性 产物的免疫反应。同时进一步探索疾病的发 病基因治疗 占有优势。然而，CNS结构和功 疾病中非常实用lJ。有学者在鼻腔内置入含 病机制 ，更好地实施基因治疗|l， 能十分复杂和特殊，根据发病部位 、发病机 LacZ标记基因的AV载体，不仅嗅球的神经元 大多病毒载体不能通过血脑屏障，立体 制、转基因需要表达的时间长短等构建和选 被基因转导而出现明显的LacZ标记基因表达， 定向注射、脑脊液导人技术、高渗甘露醇破 择合适的病毒载体是 CNS基因治疗的关键。 而且蓝斑及其支配区的神经元也有转染。 坏血脑屏障后在颈动脉内注射等新型基因递 本文重点介绍逆转录病毒 、腺病毒 、腺相关 4 反转录病毒载体 送方式的出现，为病毒载体在CNS基因治疗 病毒、单纯疱疹病毒、慢病毒载体。 反转录病毒 (retrovims，RV)属 RNA病 中应用开辟了更为广阔的天地fJ。然而坚硬 1 单纯疱疹病毒载体 毒，需要包装细胞提供病毒结构蛋白才具有 的颅骨增加了立体定向注射的难度，限制_『 I型单纯疱疹病毒 (herpessinlplexvirus 复制能力。其特点为感染分裂细胞并可随