进行性肌营养不良基因治疗研究进展与展望_李晶.pdfVIP

中国实用儿科杂志2014年7月第29卷第7期 ·555· 综 述 文章编号：1005-2224（2014）07-0555-04 DOI：10.7504/ek2014070618 进行性肌营养不良基因治疗研究进展与展望 李 晶 综述，毛 萌 审校 中图分类号：Ｒ72 文献标志码：A 关键词：进行性肌营养不良；基因治疗；腺相关病毒；反义治疗；基因置换 Keywords ：progressivemusculardystrophy；genetherapy；AAV；antisensetherapy；genereplacement 体学和肌肉生理学等学科在肌营养不良方面的研 1 概述 究取得进展，已有针对该病的药理学或基因治疗 进行性肌营养不良（progressivemusculardys- 学研究开展。基因治疗是指植入目标细胞的治疗 trophy，PMD）指的是一组异质性肌肉退化的遗传 用核酸（DNA、RNA、寡核苷酸）引入，以便修改和 性疾病。横纹肌组织占体重的35%，目前发现有 改进这些细胞的生理功能。 80多个与横纹肌相关的单基因遗传病。在欧洲， 本综述对目前正在进行的主要基因治疗方法 被肌营养不良 （包括严重甚至致命的遗传性肌肉 做概要小结，这些疗法绝大多数是针对某一特定 萎缩疾病）困扰着的人群超过200万例。该病可累 型别的进行性肌营养不良，但也可应用到该病的 及骨骼肌和心肌，从而导致进行性加重的肢体运 任一型别。 动障碍及呼吸衰竭、心脏功能障碍。最常见的肌 2 进行性肌营养不良的受累基因 营养不良是Duchenne型肌营养不良（DMD），是由 抗肌萎缩蛋白（dystrophin）基因突变引起，其发病 DMD和Becker型肌营养不良（BMD）均是由于 率在活产男婴中为1/3500。其他肌营养不良包括 编码抗肌萎缩蛋白的基因突变所致。抗肌萎缩蛋 肢带型肌营养不良（LGMD）、先天性肌营养不良 白是抗肌萎缩-糖蛋白复合物所必需的组件，其在 （CMD）、面肩肱型肌营养不良（FSHD）、强直性肌 细胞骨架和细胞外基质之间提供一种机械强度很 营养不良（DM1、DM2）、眼咽型肌营养不良（OP- 高的连接。常染色体隐性遗传的肢带型肌营养不 MD）、远端型肌营养不良（DD）和Emery-Dreifuss 良（LGMD）相关基因数量至少达14种，同时表型谱 ［3］ 肌营养不良（EDMD）。与肌营养不良相关的基因 还在扩大 。这些基因的等位基因突变可导致各 在体内起着编码蛋白质细胞膜、细胞外基质、肌 种临床情况，包括从严重的与先天性发病相关的 ［1-2］ 脑结构畸形（Walker-Warburg综合征、肌-眼-脑 节、Z带，以及作为横纹肌细胞核成分的作用 。 到目前为止，还没有研究出任何针对肌营养 病、福山型肌营养不良、CMD 1D型）到一个相对温 不良的根治疗法。常规的治疗方法仅限于支持治 和的先天性无大脑变异参与（CMD 1C型）和起病 疗，包括手术治疗、皮质类固醇激素的使用、拮抗 于儿童期或成人期的变异的LGMD2型（LGMD2I、 心肌病的药物、呼吸机辅助治疗以及物理治疗。 LGMD2L、LGMD2N）均可出现。 这些治疗虽可部分缓解症状和体征，但并不针对 3 进行性肌营养不良的基因突变形式 疾病的发病机制直接发挥作用，也不能改变疾病 的临床表型。目前，随着遗传学、分子生物学、载 DMD的基因突变包括基因缺失、重排及点突 作者单位：四川大学华西第二医院儿科，四川 成都 610041 变。阅读框假说认为，如果缺失后的分子重排产 电子信箱：lj991210