4讲表观遗传学4组蛋白其它类型修饰.pdf

第4讲 表观遗传学 4 、组蛋白其它类型修饰 （1）组蛋白泛素化 组蛋白翻译后修饰的乙酰化、甲基化和磷酸化都是小化学基团翻译 后的修饰，而泛素（ubiquitin）和泛素相关蛋白SUMO （small ubiquitin- mediated modifier / protein）则是较大的多肽。 泛素是由76个氨基酸残基组成的一种高度保守的蛋白质 SUMO是97个氨基酸残基组成的一种小分子类泛素介导蛋白，它们 的修饰可将组蛋白增大约三分之二。 蛋白质泛素化 （ubiquitinoylation, Ub）是多种酶共同参与的级联酶 促反应过程。 染色质核心组蛋白泛素化修饰多属于单泛素化修饰，参与基因表达的 染色质调控和DNA复制等过程。组蛋白H2AK119Ub和H2BK123Ub的单 泛素化分别对基因转录起抑制作用和激活作用 其作用机制一般认为： ①组蛋白泛素化修饰改变了染色质结构使DNA暴露而激活转录； ②组蛋白泛素化修饰可以作为募集其它转录因子的信号激活或抑制转录； ③组蛋白泛素化修饰通过影响其它类型的共价修饰而调节基因转录。 H2AK119的泛素化和 转录抑制相关。 H2BK123泛素化则相 反，与转录激活有关 （2）组蛋白苏素化 组蛋白苏素化（sumoylation, SUMO）在序列上与泛素有18%相同， 而且具有相同的三维结构，同样可以共价结合目的蛋白特定的赖氨酸残 基。Sumo化是一种抑制性的HPTM，只是Sumo化不促进蛋白质降解， 而是通过改变蛋白质功能而发挥作用，参与转录因子在细胞内定位，转 录活性和异染色质结构的调节等。Sumo化机制与组蛋白泛素化Ub相似。 SUMO修饰促进了基因组完整性和稳定性，并参与基因转录调控，但其 主要作用是抑制基因转录，其作用机制可能是： ①SUMO化直接封闭组蛋白上的赖氨酸位点，而该位点既可能被乙酰化 又可能被SUMO化； ②SUMO化的组蛋白进一步募集HDACs和HP1，从而介导基因沉默。 （3）组蛋白生物素化 组蛋白生物素化（biotinylation，bio）修饰是通过生物 素酰胺酶（biotinidase）或羧化全酶合成酶（holocar - boxylase synthetase）催化，利用生物胞素（biocytin, ε- N-生物素酰-L-赖氨酸）作为底物、四种核心组蛋白都可以 共价结合生物素（biotin）而被生物素化修饰，其生物学功 能是参与细胞增殖、基因沉默和DNA损伤修复等过程。 七、非编码RNA与表观遗传调控 对RNA基因结构与功能研究揭示了RNA对染色质高级结构的 影响和对基因表达的阻遏现象的本质认识，并为表观遗传学开 展了一个崭新的RNA层次的调控作用。基因组中普遍存在的非 编码RNA对转录后的mRNA的调控作用日益受到关注。 主要涉及 ： ①基因转录水平表达调控：如染色质重塑，DNA甲基化和 核心组蛋白共价修饰等； ②基因转录后水平的调控：如ncRNA，包括RNAi和miRNA等。 1、非编码RNA 9 人类基因组：3 ×10 bp, 其中93%的DNA序列转录生成RNA， 只有约2%的DNA序列最终编码生成蛋白质 在人类基因组转录序列中绝大多数为非编码转录物 即除了mRNA、tRNA 、rRNA和核仁小RNA （snoRNA）外的所有 不编码蛋白质的RNA——统称为ncRNA （non-coding RNA）。 ncRNA主要来源于转录基因间序列和内含子序列。 2 、ncRNA的种类与功能 ncRNAs可以分为：（1）持家非编码RNA(House-keeping non- coding RNA) 。持家ncRNA包含核糖体RNA(rRNA)、转移RNA(tRNA)、 核小R