非酶蛋白异常分子病基因突变.ppt

第 三 章 基因突变的 细胞分子生物学效应 正常蛋白质功能实现所需的条件 多肽链合成正常 各级结构正常 亚细胞定位和分拣正常 多聚体形成正常 与辅助因子或辅基结合正常 稳定性正常 第 一 节 基因突变导致蛋白质功能异常 突变影响活性蛋白的生物合成 突变改变了蛋白质的功能效应 突变蛋白的细胞定位与病变位置的关系 蛋白质的分子异常与临床表现的关系 一、突变生成异常蛋白 原发性损害(primary abnormalities) 突变改变了蛋白质的一级结构：多肽链中氨基酸的组成和顺序 继发性损害(secondary abnormalities) 突变干扰多肽链的合成过程 突变与疾病的关系 突变蛋白 影响mRNA和蛋白质合成的突变 影响蛋白质结构的突变 影响蛋白质亚细胞的定位的突变 影响蛋白质与其他因子结合的突变 影响辅基或辅助因子与蛋白质结合、去除的突变 结构基因的突变降低了突变蛋白的稳定性 （一）影响mRNA和蛋白质合成的突变 例如：β-珠蛋白生成障碍性贫血 点突变导致转录受阻 β-珠蛋白生成减少 例如：急性间隙性卟啉症（AIP） 急性间隙性卟啉症 （青春期以后出现神经系统症状） （二）影响蛋白质结构的突变 1、改变蛋白质结构的原发性突变 2、影响蛋白质结构的继发性因素： 翻译后加工、修饰缺陷 Ehlers-Danlos综合征: 皮肤及血管脆弱； 皮肤弹性过强; 关节活动度过大。 （三）影响蛋白质的亚细胞定位的因素 例如：甲基丙二氨酸尿症 2、影响蛋白质细胞内转运的继发因素 I-细胞病： 患者具有多种临床效应， 包括骨骼异常、严重 的生长迟缓和智力低下等。 （四）影响辅基或辅助因子与蛋白质结合、去除的突变 例如：同型胱氨酸尿症 本病的分子缺陷是由于基因缺陷而致胱硫醚合成酶与辅助因子磷酸吡哆醛的结合障碍而失去活性。大剂量的吡哆醛(维生素B6)具有一定的治疗作用 （五）影响蛋白质与其它因子结合的突变 1、影响Pr各亚单位之间相互组装的原发突变 例如：Zellweger综合征 （脑-肝-肾综合症） （六）结构基因的突变降低了突变蛋白的稳定性 许多结构基因的突变导致由其所编码的蛋白稳定性降低，而导致遗传病的发生。 二、突变导致蛋白质产生了异常功能效应 （一）功能丢失的突变 （二）功能加强的突变 （三）新特性的突变 三、突变导致组织/细胞蛋白表达类型的改变 四、突变蛋白质分子病理学效应与相应疾病的临床表型之间的关系 同一单基因（基因座）的不同突变产生不同的临床表型意味着遗传异质性（等位基因异质性）与临床异质性之间存在着因果联系。 目前在很多情况下，尚不能估计或推测某一突变应该或不应该引起这样或那样的生化或临床表型。 第 二 节 基因突变引起性状改变的分子生物学机制 酶蛋白异常 先天性代谢病（遗传性酶病） 非酶蛋白异常 分子病 一、基因突变引起酶缺陷 （一）结构基因突变引起的酶结构改变　　 ①酶完全失去活性； ②酶具一定程度的活性，但稳定性降低，容易被迅速裂解 而失去活性； ③酶与底物的亲和力降低。 ④复合酶的酶蛋白分子与辅助因子的亲和力下降。 （二）调节基因突变引起酶合成速度下降　 二、酶缺陷通过引起代谢缺陷而使机体致病 酶缺陷导致代谢底物缺乏 酶缺陷导致中间产物累积 酶缺陷导致底（产）物累积 酶缺陷导致代谢终产物缺乏 酶缺陷导致代谢旁路开放、副产品累积 酶缺陷导致反馈调节失常 酶缺陷导致膜转运功能异常（转运酶） 例如：色氨酸加氧酶缺乏症 患者肠粘膜细胞上缺乏色氨酸的转运酶（色氨酸加氧酶），因而色氨酸不能被吸收。 色氨酸是细胞内合成烟酰胺、5-羟色胺等的原材料，色氨酸的缺乏导致烟酰胺和5-羟色胺不能生成，从而使整个机体的代谢过程发生紊乱。 临床上主要表现为：反复发作的小脑运动失调、皮肤粗糙和色素沉着或表皮破溃等。 例如：半乳糖血症 4、次要代谢途径的开放，有可能引起某些副产物的推积 例如：苯丙酮尿症 5、酶缺陷导致反馈抑制减弱 男婴患者刚出生时，外生殖器正常或稍大，但不久之后，即体重迅速增长，出现阴毛、腋毛（但睾丸不发育）等一系列假性早熟现象。女婴患者刚出生时就表现出外生殖器异常，阴蒂肥大，大阴唇发育，随着年龄的增长