一、 生物学性状.pdf

第34章 朊粒 1982 S B Prusiner scrapie 年 ． ． 以叙利亚仓鼠为实验材料，发现羊瘙痒病（ ） 的病原体是一种蛋白质，不含核酸，命名为 prion，其最主要成份是一种蛋白酶 抗性蛋白 (proteinaseresistant protein, PrP)，译为蛋白质感染因子或朊粒，Prusiner 因此项发现更新了医学感染的概念，获1997年的诺贝尔生理与医学奖。 一、 生物学性状 朊粒（或朊病毒）与常规病毒一样，有可滤过性、传染性、致病性、对 宿主范围的特异性，但它比已知的最小的常规病毒还小得多（约30～50nm）。 电镜下观察不到病毒粒子的结构，且不呈现免疫效应，不诱发干扰素产生， 也不受干扰作用。朊粒对人类最大的威胁是可以导致人类和家畜患中枢神 经系统退化性病变，最终不治而亡。因此世界卫生组织将朊粒病和爱滋病 并立为世纪之交危害人体健康的顽疾。 人的朊病毒蛋白基因定位于20 号染色体短臂上，基因的全长为759kb，包 括1 个外显子和1 个ORF，无内含子，编码253 个氨基酸。在正常情况下，此 C C 基因编码产生细胞朊蛋白（cellular prion protein, PrP ）, PrP 以α螺旋为 主，对蛋白酶K敏感，主要表达在神经元细胞中，具有维持系统功能的作用， C 没有致病性。PrP 构型发生变化时形成有致病性的朊蛋白，也称为羊瘙痒病朊蛋 SC SC 白(scrapie prion protein,PrP ) PrP 以β折叠为主，对蛋白酶K有抗性，仅 C SC 存在于感染的人和动物组织中，具有致病性和传染性，PrP 和PrP 氨基酸序 列完全一致，根本差别在于空间构象的差异。有研究表明，人PrP基因的第102、 C 178、198、200 位的点突变，与遗传性克-雅病的发生相关。PrP 分子量为27， 000至30，000，是构成朊病毒的基本单位，电镜下见不到病毒粒子的结构； 经负染后才见到聚集而成的棒状体，其大小约为10～250x100～200纳米。 通过研究发现，朊病毒对理化因素抵抗力很强，如紫外线照射、电离辐射、 超声波以及80～100℃高温，均有相当的耐受能力。对化学试剂与生化试剂， 如甲醛、羟胺、核酸酶类等表现出强抗性。总体上说，凡能使蛋白质消化、 变性、修饰而失活的方法，均可能使朊病毒失活；凡能作用于核酸并使之 失活的方法，均不能导致朊病毒失活。由此可见，朊病毒本质上是具有感 染性的蛋白质。 C SC 图34-1 PrP 与PrP 的三维结构 二、致病性与免疫性 虽然作为传染性海绵脑病（朊病毒病）原型的绵羊痒病已有260多年历史， 但直至1982年Prusiner首次提出朊病毒假说人们才认识到它的病原物。目前， 其假说中蛋白质致病部分已为大多科学家接受，但朊病毒的感染途径、增殖方式 仍存在争议。 1. 1. 11.. 传染途径： Jackson 认为人感染朊病毒病有三种可能途径：一是遗传突变，使朊病毒蛋白失 去细胞型而易于折叠成致病型；二是医源性感染，如角膜转移手术中的捐献者为 朊病毒的感染者，注射用的人生长激素和促性腺激素是提取于朊病毒病患者的腺 垂体；三是饮食感染，如食用朊病毒病患者的脑组织。而Alter 不认为遗传突变 是感染朊病毒的病因，他提出自然得病学说，认为PrPSC可能是PrPC翻译后转变 而成的。 2 2 22．朊病毒蛋白增殖的可能机理