发育生物学 nature(2009-05-28) 转基因灵长类动物的后代 gerald .doc

发育生物学 Nature(2009-05-28) 转基因灵长类动物的后代 Gerald Schatten and Shoukhrat Mitalipov 基因工程猴子所携带的外源基因是他们传递给后代的，能够为疾病小鼠模型和人类疾病治疗提供一种具有潜在价值的桥梁。 转基因小鼠的发展-——将这种外源DNA插入到小鼠基因组中——这意味着能够在活的动物身上对人类基因的功能进行缜密的研究，而不是在细胞培养上。在生殖性克隆上的进步，以及在其他哺乳动物，包括老鼠，兔子，猪，牛，甚至猫和狗的生殖克隆对转基因技术的发展进行了补充.Sasaki al.1（523页有这个问题）现在报道了一个关于灵长类突破性的研究——转基因猴子的产生将外源基因代递给他们的后代，能够用来为人类疾病的研究建立专门的灵长类动物的库。 疾病小鼠模型已经应用于研究贫血，哮喘、孤独症和精神分裂症等疾病。但是，并非每个人的疾病都可以忠实地在啮齿动物身上展示出来。小鼠工程表达囊肿性纤维化的基因，例如，肺部不发展的问题就是这种基因表达得典型例子（猪囊肿性纤维化2模型证明更有用）。大脑高级功能疾病如阿尔茨海默氏病，是专门对啮齿动物再生的挑战，在这里，与许多其他疾病一样，非人类灵长类动物是我们最亲密的动物亲属——它为我们提供了宝贵的生物模型。 在美国，地方和联邦可以对非人灵长类动物的研究进行严格的监督。因此，这十年中看到了一个猕猴基因一代的第一个人类疾病灵长类动物模型，亨廷顿氏病，也出现在恒河猴猕猴这一代中。在另一项研究中，转基因猕猴胚胎移植产生了一个转基因表达的胎盘.但是没有研究表明，转移外源DNA的配子——-精子和卵子——是对转基因后代一代是至关重要的。这些后代然后可以培育出转基因灵长类。佐佐木等在此研究基础上，并提出了若干创新。作者研究了普通狨（狨猴）而不是恒河猴等小生物，它们在达到性成熟后的一年多的时间，而且往往是在一个相对短的怀孕期产生双胞胎。他们发现，经过雌性母体的生殖道冲洗的自然产生的胚胎比转基因载体的体外授精（IVF）的胚胎更好。在注射转基因后，它编码的绿色荧光蛋白（GFP）作为转基因表达的代表，几乎100％的注射了转基因的自然胚胎都表达了这种基因，而只有70％的体外受精胚胎表达了这种基因——4/5的转基因猴表达了自然胚胎。 为了提高转基因的效率，作者通过用糖处理缩小卵外被使其内部能够其内部能够腾出更多的空间注射转基因颗粒。经过将80个胚胎转移到50代孕女性，其中7个怀孕，结果生了五个孩子。绿色荧光蛋白（GFP）的基因被插入到后代的基因组的若干位点上，并在各种组织中表达，因为可以确认绿色荧光蛋白的发光。此外，佐佐木等还发现直到性成熟，发现这些动物的基因还存在于他们的配子中，这使得通过生殖系传递而获得转基因后代的前景的很是诱人。这个希望在第一个婴儿——绿色荧光蛋白转基因创始成员的皮肤上表达绿色荧光蛋白基因的时候获得了成功。 这一转基因猴宝宝的诞生无疑是一个里程碑。繁重而又令人沮丧的制作转基因动物的过程现在又要在基础动物身上重新开始。通过最终建立特定的转基因猴子库，一代一代的转基因后代都可以通过自然繁殖产生，这是研究人类无法治愈的疾病的一种潜在的宝贵资源，而且有助于保护濒危灵长类动物。转基因灵长类动物的研究也有助于解答有关干细胞生物学的基本问题。灵长类动物干细胞最近通过成体细胞的细胞核产生出来了，与病人的细胞核诱导出的多功能干细胞相比，这些细胞特异性诱导的多能干细胞也是来自于成人细胞，这让人很是受启发。 转基因绒猴是极为有用的模型，例如对传染病学，免疫学和神经系统紊乱的研究。绒猴工程对表达单基因缺失，如基因突变导致的肌肉萎缩症，可以加速发现物的转录，是通过对那些没治疗选择的病人隐秘的研究发现的。但是绒猴作为研究模型也有它的局限性。它们是新大陆的灵长类动物，与旧大陆的灵长类没有密切相关的联系，如猕猴和狒狒。由于生理上的差异，如艾滋病毒/艾滋病，性黄斑变性和肺结核等疾病只能在旧大陆的灵长类动物身上研究。 另外，尽管佐佐木等取得了值得称赞的成功，其结果与小鼠模型取得成就相比较就显得很苍白。正如在其他灵长类动物的研究上，作者同注射使用病毒载体将转基因带入胚胎，因此，使得转基因将随机地的插入目标DNA，这是比转基因小鼠更令人满意的地方。目前能通过使用胚胎干细胞流水线生产。在这里，通过利用自然修复基因是转基因直接融入目标，或突变的同源重组的过程，称为特定位点的胚胎干细胞基因组。随机的整合转基因转基因可能会导致一些狨猴流产，而且理论上可以激活宿主基因组序列的一部分沉默的致癌基因，或内源性病毒序列，这对监测转基因在后代