多肽类药物制剂研究现状ξ.pdf

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　药　学　进　展　　　　　　　　　1998 年　22 卷　第 1 期 16 多肽类药物制剂研究现状 方宏清 (军事医学科学院生物工程研究所　北京　100071) 摘　要　多肽类药物制剂研究面临的主要问题是多肽的稳定性不好、体内半衰期短和生物膜 透过性差。本文综述了多肽类药物不稳定的原因; 提高多肽稳定性的方法; 多肽类药物制剂货架时 间的确定; 多肽类药物的分析手段; 多肽类药物的控释研究; 多肽的非注射途径给药研究。最后还 提出了多肽类药物制剂研究的展望。 关键词　多肽　药物制剂　稳定性　控制释放　非注射途径给药 　　随着生物技术的发展, 多肽作为药物在 (4) 形成错误的二硫键　二硫键之间或 临床上的应用越来越广泛, 相应的制剂学研 二硫键与巯基之间发生交换可形成错误的二 究也日益受到重视。与传统的小分子有机药 硫键, 导致三级结构改变和活性丧失。 物相比, 多肽具有稳定性差, 体内半衰期短和 (5) 消旋　除Gly 外, 所有氨基酸残基的 不易通过生物膜等特点。本文从稳定性、缓释 碳原子都是手性的, 易在碱催化下发生消 系统、非注射途径给药三方面对多肽类药物 旋反应。其中A sp 残基最易发生消旋反应。 制剂的研究概况进行介绍。 (6) 消除　 消除是指氨基酸残基中 1　多肽的稳定性研究 碳原子上基团的消除。 、 、 、 、 Cys Ser T h r Phe 1. 1　引起多肽不稳定的原因[ 1～ 3 ] 等残基都可通过 消除降解。在碱性 T yr pH ( 1) 脱酰胺反应　 在脱酰胺反应 中, 下易发生 消除, 温度和金属离子对其也有 残基水解形成 。非酶催化 影响。 A sn Gln A sp Glu 的脱酰胺反应与环境条件和多肽的结构有 ( 7) 变性、吸附、聚集或沉淀　变性一般 关。提高pH 值、升高温度都将有利于脱酰胺 都与三级结构以及二级结构的破坏有关。在 反应的进行。在 结构中的酰胺基团 变性状态, 多肽往往更易发生化学反应, 活性 A sn Gly 更易水解, 位于分子表面的酰胺基团也比分 难以恢复。在多肽变性过程中, 首先形成中间 子内部的酰胺基团易水解。 体。通常中间体的溶解度低, 易于聚集, 形成 ( 2) 氧化　多肽溶液易氧化的主要原因 聚集体, 进而形成肉眼可见的沉淀。 有两种, 一是溶液中有过氧化物的污染, 二是 蛋白质的表面吸附是其贮存、使用过程 多肽的自发氧化。在所有的氨基酸残基中, 中遇到的另一个令人头痛