抗凝血蛋白药物的研究进展.pdfVIP

维普资讯 第26卷第 2期 辽宁师范大学学报(自然科学版) V01．26 No．2 2003年 6月 Jom~alofLiaoningNormalUniversity(NaturalScienceEdition) June 20(13 文章编号 ：1000-1735(2003)02-0187·05 抗凝血蛋白药物的研究进展 李旭霞， 李庆伟 (辽宁师范大学 生命科学学院，辽宁 大连 116o29) 摘 要 ：除了血液中的抗凝因子外 。自然界中还存在大量具有抗凝活性的生物大分子，如水蛭素、蚯蚓纤溶酶等．基确 研究证实这些抗凝剂的作用一般是通过三方面得 以实现：一是抑制凝血酶及凝血酶活化因子活性 ；二是水解血纤维蛋 白或纤溶酶原；三是抑制血小板凝聚．由于这些活性物质具有高效的抗凝、溶栓作用，它们极有可能发展成治疗血栓性 疾病 的药物 ． 关键词 ：抗凝剂 ；凝血酶 ；血纤维蛋 白；纤溶酶 中图分类号 ：B973．2 文献标识码 ：A 抗凝因子和纤维蛋 白溶解系统可以通过抑制凝血因子活性或者水解纤维蛋 白来控制凝血平衡 。维持血液粘度并且 防止因凝血过度对机体造成危害．这两个系统功能障碍可以导致中风、心肌梗死以及外周动脉阻塞性等严重危害人体健 康的疾病 ．尽管有肝东 、口服香豆东 、链激酶和尿激酶等药物多年应用的历史 。但是这些药物 自身存在的毒剐作用一直是 临床治疗中无法解决的问题．随着医药基础研究的不断推进 ，人们对参与凝血过程的多种酶、活性因子 以及相关受体的 认识逐渐深入 ．近年来，开发研制疗效更好、毒副作用更低的抗凝血 、溶栓和抗血小板药物的研究工作备受科研人员的关 注 ．迄今为止 ，除了血液 中存在抗凝 因子外 。人们 已经从多种生物组织 、体液 中提取到各种各样 的抗凝血蛋 白和溶栓酶 。 如水蛭东、蚯蚓纤溶酶、蛇毒抗凝血纤溶酶等 。其中部分已经开发成抗凝和溶栓类药物 ．虽然 自然界中抗凝物质药效 良好 并且毒副作用小，但是由于原料缺乏 。大量开发势必影响环境资源的保护 ，因此利用现代先进生物技术获得具有高效抗 凝及溶栓作用、价格低廉的生物大分子成药已经成为 目前该领域研究热点 ．笔者概括说明了凝血、抗凝和纤溶系统相互 问的关系。着重阐述了抗凝 因子的类型 、分子结构和作用机理，并且展望了今后抗凝 、溶栓药物研究开发的前景． 1 凝血、抗凝与纤维蛋 白溶解 1．1 凝血 因子和凝血途径 凝血因子是直接参与凝血 的物质 ，迄今为止发现的凝血 因子共有 l4种 ，包括纤维蛋 白原 (因子 I)、凝血酶原 (因子 Ⅱ)、组织凝血激素 (因子 Ⅲ)、ca2’(因子Ⅳ)、前加速东(因子V)、前转变东 (因子Ⅶ)、抗血友病因子 (因子Ⅶ)、血浆凝血 激酶(因子Ⅸ)、Stuart-Prower因子(因子X)、血浆凝血激酶前质 (因子Ⅺ)、接触因子(因子Ⅺ)、纤维蛋 白稳定因子 (因子 Ⅶ)、前激肽释放酶和高分子量激肽原 ．这些因子中除 Ca2’外 ，其余均为蛋 白质 ．因子 Ⅱ，Ⅶ，Ⅸ，X，Ⅺ，Ⅺ和前激肽释放 酶都是内切蛋白酶，在血液中以酶原形式存在，当外界刺激因素产生时，这些无活性的酶原被激活，从而引起凝血． 血液凝固的过程基本上是一系列蛋 白质有限水解的过程，它分为三个阶段 ：因子X激活成Xa；因子 Ⅱ(凝血酶原)激 活成 Ⅱa(凝血酶)；因子 I(纤维蛋 白原)转变成为 Ia(纤维蛋 白)．因子X激活可以通过两种激活途径共同完成 ：内源性 和外源性激活途径．完全依靠血浆内的凝血因子逐步使因子X激活从而发生凝血的途径，称为内源性激活途径 ；而依靠 血管外组织释放因子 Ⅲ来参与因子X激活的途径，称为外源性激活途径．一般来说，通过外源性途径凝血比通过 内源性 途径凝血速度更快… ． 1．2 抗凝系统的作用 凝血过程是一个级联放大的瀑布效应，加之本身的正反馈作用，可以把最初生成的酶活性增强至百倍 ．如此高的激 活速度会对机体构成危险，就是说 ，此过程一旦启动，全身血液就会凝固．此外，慢性异常血凝也会导致心肌梗死、脑血栓 等严重疾病 ．因此，机体内的凝血作用必须保持适度．事实上。