T细胞的发展.docVIP

2. T细胞的发育（T Cell Develppment）及胸腺内环境的影响 2.1 T细胞的发育过程 骨髓产生的前T细胞选择性的迁移到胸腺，胸腺内T细胞又称胸腺细胞，最不成熟的胸腺细胞出现于皮质，而最成熟的胸腺细胞在髓质，并由此离开胸腺到达外周淋巴组织。由骨髓产生的每个前体T细胞产生多个子代，在由胸腺皮质，髓质交界处进入胸腺，随后转移至被膜下的皮质区（cortical zone），在皮质区快速迁移，在到达髓质前，由于选择过程，95％以上的皮质胸腺细胞死亡，从而保证表达自身MHC限制的对外来抗原特异性的T细胞及其受体得到发育，并使表达所有其他特异性受体的有可能对自身造成危害的细胞得以清除。前T细胞依赖胸腺微环境，受遗传控制，逐步分化成熟。T细胞在分化成熟不同时期，细胞表面可表达各种膜蛋白，如CD4分子，CD8分子、T细胞抗原受体和CD3分子等，并具有识别抗原、介导特异性免疫应答和免疫调节的功能。T细胞在胸腺皮质分化成熟的选择过程包括以下几个时期： TCR、CD4、CD8三阴性期 进入胸腺皮、髓质交界区以及刚迁至被膜下皮质区的前T细胞不表达CD4、CD8或TCR分子，又被称为“三阴细胞”（triple negative cells）。它们首先开始TCRG基因（编码TCRγ链）的重排。如果成功，将启动TCRD基因（编码TCRδ链）的重排。如果TCRγ和δ链均得以顺利表达，细胞将作为γδ-T细胞离开胸腺。γδ-T细胞仅占成人胸腺细胞总数的0.5％-1％，绝大多数胸腺细胞不能顺利重排并表达TCRG和TCRD基因。 CD4、CD8双阴性期 如果前T细胞TCRG和TCRD基因不能顺利重排，编码TCRβ链的TCRB基因将开始重排。TCRB基因重排成功之后将通过等位基因排斥作用抑制另一条染色体上TCRB基因的重排，新合成的TCRβ链与TCR的α链前体（pre-Tα链或pTα，gp33），以及CD3复合分子共同组成前TCR（pre-TCR或pTCR，由pTα和β链组成），并表达于细胞表面，细胞进入CD4和CD8双阴性（double negative）的前T细胞发育阶段。该T细胞不表达CD4分子、CD8分子、TCR和CD3分子，不能识别抗原，也不具有任何功能。 在T细胞的分化成熟过程中，β链的表达与否是一个决定T细胞命运的重大事件，一旦表达β链，就能诱导、促进α链的表达，从而表达功能性TCR，T细胞乃得以继续分化成熟；否则分化停止，最终导致TCRβ-的T细胞死亡。同样，pTα在促进TCR基因表达及T细胞的分化成熟中起重要作用。T细胞如不能表达pTα及pTCR，则T细胞的分化就受阻，无法进一步分化成熟，发生细胞凋亡遭受克隆清除。 （3）CD4、CD8双阳性期 pTα和pTCR的表达可促进T细胞的进一步分化，并诱导CD8分子和CD4分子基因的活化。T细胞首先表达CD8分子，CD8分子的出现促进CD4分子的表达，CD4分子和CD8分子同时表达形成双阳性T细胞，它们在表达CD4和CD8分子之后即进入一个快速增殖期。在双阳性细胞停止扩增之后，TCRA基因编码TCRα链开始重排与表达。新表达的TCRα链取代pre-Tα与TCRβ链以及CD3复合分子共同组成具有识别功能的αβ-TCR。TCRA与TCRB基因在重排和表达上的时间差使得同一种TCRβ链可以分别在多个克隆T细胞内与不同的TCRα链配对，增加了TCR的多样性。如果两条染色体上的TCRA基因重排和表达均告失利，细胞将很快凋亡。双阳性T细胞仍然不能识别抗原也不具有任何功能。 胸腺细胞的阳性选择和阴性选择 双阳性T细胞（CD4+CD8+）在胸腺皮质、髓质交界处与胸腺基质细胞、DC、Mφ等细胞表面的MHC分子及其他因子相互作用，其TCR能识别并结合MHC分子，且具有低亲和力的T细胞克隆被选择，进一步分化为单阳性T细胞，此即阳性选择。阳性选择时，双阳性T细胞如与MHCⅠ类分子作用，其CD4分子的表达下调至完全抑制，而CD8分子表达上调并最终分化为CD8T细胞；如与MHCⅡ类分子作用，则CD8分子的表达下调至完全抑制，而CD4分子的表达上调并最终分化为CD4T细胞；不能识别MHC分子的T细胞或与MHC分子具有高度亲和力的T细胞发生细胞凋亡而被克隆清除。阳性选择使得成熟的T细胞能够识别、结合MHC，并且其在识别抗原时显示MHC约束性（MHC restriction），这是成熟T细胞的一个重要的生物学特征。 阳性选择后的CD4T细胞或CD8T细胞，包括识别异己抗原的可以克隆和自身反应性克隆，前者是介导适应性免疫应答和维持机体免疫功能及生理平衡所必需，后者则对机体有害。故经阳性选择的T细胞须在胸腺中再次经历选择即阴性选择：TCR识别胸腺基质细胞表面MHC分子-自身抗原肽并具高亲和力的T细胞克隆发生细胞凋亡而被克隆清除