抗血小板药物拜阿司匹林及氯吡格雷遗传药理学探究概述.docVIP

抗血小板药物拜阿司匹林及氯吡格雷遗传药理学探究概述【中图分类号】R968【文献标识码】B【文章编号】1008-6455（2011）08-0566-02 细胞环氧化酶（COX）（前列腺素过氧化物G/H合酶）催化花生四烯酸（从）转化生成前列腺素H2（PGH2）。这一步是前列腺素整个合成过程的限速步骤。PGH2再经各种酶促或非酶促反应生成前列腺素D2（PGD2），前列腺素F2（PGF2），前列腺素12（PGl2），血栓素烷A2（TXA2）。人类COX酶包括三种亚型，分别COXl、COX2和COX3。COXl构成性表达于体内几乎所有的细胞上，COX2只在细胞因子、生长因子等一些前致炎因子的诱导下表达；COX3主要分布于脑组织。 1 血小板的活化机制 正常状态下，血小板既不会黏附于血管内皮也不会被激活。然而，暴露于血流中的受损内皮或破裂的斑块却是致血栓成分，能诱导血小板的黏附、聚集和释放。急性冠脉综合症患者一般都存在动脉粥样硬化的病变基础，或因高血脂胆固醇沉积，或因高血压所造成的动脉血管损伤所致，由于血管壁增厚和管腔狭窄引起血流速度加快，在血流冲击下粥样斑块容易破裂而暴露内皮下的胶原纤维。在高血流切变率的条件下，血浆中的vonWillebrand因子（vonWillebrand factor， vWF）与内皮下暴露的胶原纤维结合导致vWF构型改变，变构的vWF与血小板膜糖蛋白（glucoprotein，GP）Ⅰb/Ⅸ（GPⅠb/Ⅸ）结合[1]。血小板通过与黏附在血管内皮下组织的vWF结合而与内皮下组织发生接触黏附而被活化，在生理性和病理性致聚剂的作用下，促使血小板聚集。活化后的血小板发生空间构型改变，导致GPⅡb/Ⅲa上的纤维蛋白原受体暴露并与其结合，然后造成纤维蛋白原构型发生改变，后者直接与静息血小板膜上的GPⅡb/Ⅲa相互作用，最终导致血小板相互聚集成团，形成松软的血栓。此外，纤维蛋白原与GPⅡb/Ⅲa的结合可引起跨膜信息传递，导致血小板进一步活化和释放反应，这些正反馈作用加速了血小板血栓的形成[2]。在低血流切变率条件下，GPⅠb/Ⅸ可在缺乏vWF的条件下直接与胶原结合介导血小板的黏附。血小板活化发生释放反应，将自身胞浆中α颗粒膜蛋白140即CD62p与血小板表面膜融合，CD62p在静息血小板上不表达，而在活化血小板上表达，当血小板活化时α颗粒迅速与血小板膜融合，在血小板的膜表面表达成为血小板活化的特异标志物，因而检测血小板膜CD62p成为血小板活化的良好标志[3-7]。 血小板活化是动脉血栓的起始因素之一，在急性冠脉综合征血栓形成过程中起着重要的作用。因此，抑制血小板功能，阻止血小板黏附、活化和聚集，对预防缺血性卒中具有重要意义。 2 COXl的遗传多态性 许多基因多态性与血小板功能改变血栓形成及冠心病发生有关。血小板聚集共同的最后通路是凝血因子Ⅰ与糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa 受体结合。GPⅡb/Ⅲa 复合体的多态性在于Ⅲa 亚单位的多态性，即可以是Pl（A1/A1） 或Pl （A2/A2） 纯合子，或Pl （A1/A2） 杂合子[8-10]。有研究表明，超过30%的心血管病患者为P1（A2/A2）纯合子，且杂合子患者比纯合子患者对阿司匹林的反应敏感。Cambria-kiely 等推测Pl/A2多态性导致阿司匹林对血小板聚集的抑制作用下降，发生AR。Macchi等认为，COX-1单核苷酸多态性主要在529位丝氨酸或120位精氨酸， 这可能是某些患者产生阿司匹林抵抗的结构学基础，但尚未有证据证实。 前列腺素G/H合酶或环氧化酶1是花生四烯酸代谢成前列腺素G和H的关键酶。环氧化酶具有两种酶活性，一个是将AA转化成PG6的环氧化活性，另一个是继续将PCG转化为POH的过氧化活性。PGH进一步被各分支酶转化为前列腺素和血栓素（Figure.2）。阿司匹林不可逆的抑制了COX1从而阻断了TXA2的形成。COX1的遗传多态可能是病人出现ASA抵抗的机制性原因。十年以前，研究者分离并克隆了羊的COX1基因，发现COX1有三个糖基化基团，其中两个位于氨基末端口。接近碳基端的530位丝氨酸为阿司匹林乙酰化位点，研究者将530位认为突变后表达的COX1，同样具有环氧化和过氧化活性，但突变的COXI蛋白不被ASA抑制。野生型的COX1被ASA乙酰化后在530位形成了一个很大的侧链，阻断了从与COX1的结合。而突变的COXI不存在这个现象。在鼠科动物上开展了相同的研究，也表明530位丝氨酸是阿司匹林发挥抑制COXI活性的关键位点[11-13]。后来研究者也分离了人的血小板上的COX1cDNA和表达在COS-M6细胞上的人红白血病细胞PG/H酶，发现529-丝氨酸多态性很显著的降低TCOX酶的活性（Figure.