抗HIV药物的研究进展.docVIP

·综　述· 抗HIV药物的研究进展 张秋荣，王彩凤，刘宏民*，郑甲信，王俊伟（郑州大学新药研究中心，郑州 450001） 摘要：目的 综述了有关抗HIV药物的作用机制、结构特点及修饰等方面的研究现状。方法 　以近20年国内外有代表性的论文为依据，进行分析、整理和归纳。结果与结论 5种酶抑制剂具有抗HIV病毒的活性，目前已有若干新化合物进入临床研究，具有良好开发前景。 关键词：抗HIV药物；艾滋病；作用机制；酶抑制剂 人类免疫缺陷病毒Human Immunodeficiency Virus，HIV）是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒（Lentivirus），属逆转录病毒导致艾滋病（Acquired Immune Deficiency SyndromeAIDS）依据HIV感染细胞的5个阶段特点，设计HIV化学药物划分为五类：抑制剂逆转录酶抑制剂蛋白酶抑制剂整合酶抑制剂和装配及释放抑制剂。侵入/融合抑制剂（Entry Inhibitors and Fusion Inhibitors） 1.1 作用机制 该类药物是通过干扰HIV和细胞之间的连接或融合阻止HIV进入靶细胞，这种阻断方式包括两种：①阻断HIV与靶细胞表面的受体连接；②抑制HIV与靶细胞融合。 1.2 已上市的药物 Enfuvirtide商品名Fuzeon，由Roche/ Trimeris研制，2003年3月经FDA批准上市，它是第一个融合酶抑制剂。原名T20，是一个合成的36个氨基酸的多肽，它对gp41有很强的亲和力，二者结合干扰了gp41六聚体的生成，阻止了病毒膜与细胞膜之间的融合，从而抑制HIV感染健康细胞[3]。 Maraviroc（1）商品名为Selzentry，由Pfizer公司研制，2007年8月经FDA批准上市，属于侵入型抑制剂，通过阻断趋化因子受体5（CCR5）来阻止HIV侵入和感染免疫细胞[4]。 1.3 临床试验中的药物 先灵葆雅Schering-Plough)公司CCR5抑制剂icriviroc Maleate（2）已处于Ⅲ期临床研究阶段。 图1　化合物1~2的结构式 Fig1 Structure of compound 1~2 2 逆转录酶抑制剂( Reverse Transcriptase Inhibitors，RTIs)HIV是逆转录病毒，HIV复制过程中必不可少的酶，研究此酶的抑制剂是开发抗HIV药物的有效途径。 逆转录酶抑制剂按结构和作用机制可分为核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs) 和非核苷类逆转录酶抑制(NNRTIs) 两类。 2.1 核苷类逆转录酶抑制剂　 2.1.1 作用机制 核苷类逆转录酶抑制剂是通过阻断病毒RNA的逆转录，使病毒失去复制模板而起作用。它们首先进入被感染的细胞，然后磷酸化，形成具有活性的三磷酸化合物。这些三磷酸化合物是HIV-1逆转录酶底物的竞争性抑制剂，DNA链时，可导致病毒DNA合成受阻，从而抑制病毒复制[6]。 2.1.2 已上市的药物 核苷类似物是应用最早的一类抗HIV药物 [7]。应用最广泛的抗艾滋病药物是1987年3被FDA批准上市Zidovudine (AZT)（3），随后Didanosine (ddI)（4），Zalcitabine (ddC)（5），tavudine (d4T)（6），Lamivudine(3TC)（7）和Abcavir (ABC)（8）等同类药物相继上市。替诺福韦酯(Tenofovir DF)（9）是第二代核苷类逆转录酶抑制剂，，Emtricitabine [ ( - ) FTC]（10）也是一个新核苷类逆转录酶抑制剂，HIV和HBV有很强的抑制作用，idanosine和Stavudine的缓释制剂以及复方制剂（AZT+3TC）、（ABC+AZT+3TC）、（ABC+3TC）、（TDF+FTC）。2.1.3 结构特点NRTIs均为合成DNA的天然底物的衍生物，AZT及d4T为脱氧胸苷的类似物，ddC及3TC为脱氧胞苷的类似物，恩曲他滨为5-氟胞嘧啶硫杂脱氧核苷类似物，ddI及Tenofovir为脱氧腺苷的类似物。 分子中含有碱基和类似五元环糖的结构，五元糖环没有3(-位羟基；在糖环单元有不同的杂原子被引入，也有开环的糖类似物；构型与天然核苷相同，只有3TC与天然核苷构型相反，为左旋体。 2.1.4 临床试验中的药物 SPD-754 [ ( - )-dOTC；BCH-10652 ]（11），由Shire公司开发，为胞嘧啶类核苷逆转录酶抑制剂，于2004年初进入Ⅱ期临床研究[8]。 Reverset（12）由Incyte Pharmaceu-ticals与Pharmasset公司联合研制， 图2　化合物3~12的结构式 Fig2 Struct