非小细胞肺癌分子靶向治疗新靶点c-met 的研究进展 - 中华临床医师杂志.pdf

·8852 · 中华临床医师杂志( 电子版)2013 年10 月第7 卷第19 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),October 1,2013,Vol.7,No.19 ·综述· 非小细胞肺癌分子靶向治疗新靶点c-Met 的研究进展 李扬 于忠和 一、简介 而胞内区具有酪氨酸激酶活性。β 链与其他蛋白相应的共用一 分子靶向治疗的快速发展，对于非小细胞肺癌（non-small- 些结构域，比如sema 区、跨膜区、酪氨酸激酶区、JM 区等[19] 。 cell lung cancer，NSCLC ）的治疗具有革命性意义。近几年来， HGF 是MET 蛋白唯一的天然配体，由间质细胞分泌，通 关于NSCLC 先天及后天致瘤因素的研究发展迅速[1-6] ，针对基因 常结合在MET 蛋白的sema 区[20] 。当HGF 与MET 蛋白结合后， 突变（先天致瘤因素）的单克隆抗体及小分子抑制剂则为临 导致受体发生二聚化和自身磷酸化，通过非 EGFR 依赖的 床提供了化疗之外的另一种重要治疗手段[7] 。近年来，随着表 PI3K/Akt 通路激活了许多下游信号转导分子，这些分子影响着 皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR ）突 细胞的周期、细胞骨架的功能、细胞的存活、增殖、分化及其 变，EML4-ALK （echinoderm microtubule associated protein-like 他许多通路[21] 。 4-anaplastic lymphoma kinase ）易位以及活性氧（reactive oxidant 2 ．c-Met 表达的失调：c-Met 基因在肿瘤中存在过度表达。 species 1，ROS1 ）易位的发现，针对这些突变的靶向治疗已经 在41%～72%的肺腺癌患者中存在c-Met 表达，其中25%～67% 被证明在存在相关基因突变的患者中是非常有效的[8-9] 。目前， 为过度表达。一项体外研究发现，当Met 水平足够高时，格根 肿瘤细胞的分子亚型已经成为肺癌的一种新的分型标准[10] 。在 包尔氏细胞就会转变成骨肉瘤细胞[22] 。 众多分子亚型靶点中，受体 MET 蛋白其配体肝细胞生长因子 3 ．c-Met 基因的扩增与突变：尽管EGFR-TKIs 已经显示出 （hepatocyte growth factor ，HGF ）是非常重要的。c-Met 基因位 独特的疗效，但是获得性耐药最终依然会导致疾病进展。研究 于染色体7q21～q31，常常在NSCLC 中通过基因扩增或突变发 指出，部分非小细胞肺癌患者会出现 c-Met 基因的扩增和过表 生过表达现象，尤其是在sema 区或者JM 区[11] 。其产物MET 达[23] ，从而通过驱动ERBB3 介导的PI3K/Akt 信号通路而引发 蛋白活化后能够促进肿瘤细胞的增殖、存活、侵袭、转移等发 相关耐药[24] 。据统计，EGFR-TKI 获得性耐药的机制主要包括 生发展过程。MET 信号通路的激活可以通过以下几种途径实 两方面：（1）EGFR 基因第20 外显子的第790 位密码子出现 现：（1）MET 蛋白与HGF 结合；（2 ）c-Met 基因出现扩增或 C-T 转换，导致该位点由苏氨酸转变为甲硫氨酸（即T790M 突 过表达；（3 ）c-Met 基因突变；（4 ）MET 蛋白分解减少。 变），T790M 突变约占NSCLC 患者中EGFR-TKI 获得性耐药 在临床前研究中发现，MET 受体酪氨酸激酶（receptor 的50%；（2 ）c-Met 基因的过度激活，通过 MET/ErbB3/PI3K tyrosine