13化学合成多肽药物分类.ppt

含量测定 评价多肽质量的重要指标之一，理化方法测定其含量时称为“含量测定”，生物学方法或酶化学方法测定其效价时称为“效价测定”。对于短肽，理化方法测得的含量可以反映其有效程度时，首选简单、通用的含量测定方法；对于具有一定空间结构才能发挥其活性的多肽，需进行生物学方法或酶化学方法测定药物活性（效价）的研究，包括含量与活性的关系、相应的方法学验证等。 （2）制剂的质量研究 合成多肽制剂的质量研究基本思路和要求可参照《化学药物质量标准建立的规范化过程指导原则》、《化学药物制剂研究指导原则》等相关内容，根据合成多肽的具体特点，在原料药质量研究的基础上，结合剂型特点、处方工艺以及临床使用特点，重点研究所用辅料和制剂工艺对产品质量的影响、制剂辅料和制剂产生的降解产物对检测方法的影响以及与剂型相关的质量要素。研究项目一般亦应包括性状、鉴别、检查（安全性、均一性、纯度要求与有效性指标等）、含量或效价测定等几个方面。 2、质量标准 原料药质量标准应包括氨基酸组成、等电点、中长肽的肽图等。 合理可行的质量标准应能有效控制产品质量以保证临床用药的安全性和有效性，并有效地控制药品批间质量的一致性。 《化学药物杂质研究技术指导原则》。 （五）稳定性研究 合成多肽药物稳定性研究的基本原则应遵循《化学药物稳定性研究的技术指导原则》的一般性要求。 与一般化学药物相比，多肽药物的稳定性较差。 稳定性研究应根据多肽药物稳定性的特点合理选择试验条件、考察项目。 加速试验和长期留样试验的试验条件应依据药物对温度、湿度和光照等条件的敏感程度考察（影响因素试验）基础上选择；考察项目除常规项目（例如原料药的比旋度、有关物质和含量等）外，根据具体情况，可能还需要考察其生物活性的变化。 与其他化学药物不同，多肽药物可能具有一定程度的表面活性，有与直接接触药品的包装材料和容器发生吸附等相互作用的可能，从而引起制剂效价、生物活性下降。例如有些多肽分子能够与玻璃表面的硅醇基发生相互作用。因此，在包装材料的选择方面需注意其与多肽药物相互作用的研究，有些情况下可选择特殊处理后的包装容器，如表面经硅烷化处理的容器等。 生物半衰期短 蛋白多肽类药物进入体内后可以被酶迅速代谢降解，半衰期通常很短，如血管紧张素II的半衰期l min，胰岛素在人体半衰期9 min，组织纤溶酶原激活物为26～55min。 多肽药物药代动力学特点 具有首关效应 蛋白多肽类药物直接口服给药，在经过胃肠道和肝脏时会被部分代谢，使得进入体循环的药量减少。如胰岛素首次经过肝脏有40％ 一50％的药量被清除。故早期蛋白多肽类药物往往采用非口服给药，如注射给药、鼻腔给药、眼部给药等 但口服给药是最方便的给药方式，尤其适用于长期用药，所以，研制口服蛋白多肽类药物逐渐成为发展的主要趋势。 生物利用度低 由于蛋白多肽类药物的生物半衰期短，加上胃肠道和肝脏的首关效应等原因，其生物利用度通常较低。特别是口服给药，因其分子量大，不易被动转运吸收，使其生物利用度更低，一般只有10％ 左右。 结合蛋白的影响 蛋白多肽类药物会和体内某些特异性蛋白结合。这些特异性的蛋白往往会在细胞水平上调节蛋白多肽类药物的效能，并可影响这类药物的药动学行为，特别是可影响其体内清除和体液分析。这些结合蛋白可以作为一种储存库使药物的体内存留时间延长，也可作为清除机制加速这类药物的清除。 影响蛋白多肽类药物药动学参数的主要因素 对给药方案依赖性　 给药方案可影响蛋白类治疗药物的药效动力学，特别是蛋白激素类，这些激素生理情况下的分泌具有生理节律性，外源性蛋白治疗剂不同给药速率和方式可产生不同的作用。 蛋白的免疫原性　 象所有的蛋白那样，蛋白类治疗药物亦具有免疫原性，从而可诱发机体产生抗体。抗体除可中和蛋白药物的生物活性外，还可影响蛋白药物的体内分布、代谢和排泄。 内源性干扰　 一个主要的影响因素是不少蛋白类治疗药物就是机体中存在的物质，特别是蛋白激素，细胞因子等。这些内源性成分对外源性蛋白的药物动力学产生干扰，因而在阐明给予的外源性蛋白药物的确切药动学时，内源性物质的影响必须予以控制。 生物检定法 多肽类药物的生物活性不仅取决于药物的一级结构，而且与二、三级结构密切相关。生物检定法用于研究该类药物的药动学的独特性及检定标记药物的生物活性，主要有在体分析和离体分析两大类。 在体分析法分析多肽类药物在整体动物中引起的特异生物学反应；离体分析法通常用细胞体外培养技术，以细胞增殖、分化或细胞毒性为基础，以细胞数的增减为量效指标。 分析方法 免疫学方法 多肽类药物是