基于药物毒性反应等级的up-and-down自适应设计.pdfVIP

Journal 0f 生 物 数 学 学 报 2008，23(3)：549—556 Biomathematics 基于药物毒性反应等级的up—and—down自适应设计 王雪丽 张忠占。 (1大庆石油学院 数学科学与技术学院，黑龙江 大庆 163318；2jE京工业大学 统计研究所，北京 100022) 摘 要：I期临床试验主要关心药物的毒性，目的是在给定的剂量水平中寻找最大耐受剂量 (MTD)．本文提出了基于药物毒性反应等级的 upanddown自适应设计，调查了该设计在各种变 化的剂量一 毒性关系下的运作特征．结果表明t该设计方法对提高建议 MTD的精确度，以及保 护病人，防止病人暴露在较高毒性剂量下方面，对 I期I盛床试验的设计实现了有意义的改善． 关键词：I期临床试验；毒性研究；Up一 d—down设计；自适应设计 中图分类号：0212 MR 分类号：62P10；05B30 文献标识码：A 文章编号：1001—9626(2008)03—0549—08 0 引 言 I期临床试验研究首次用于人体试验的药物，目的是从预先给定的剂量水平中找出最大耐 受剂量MTD，以用于后续的II期和 III期临床试验． 根据世界卫生组织WHO (1979)规定，在癌症 I期临床试验中，一般将病人对药物的毒性 反应分成5个等级水平．等级 1至等级5分别表示没有中毒反应 、微弱的中毒反应 、轻微的 中毒反应 、严重中毒反应及非常严重甚至有生命危险的中毒反应．为了解决I期临床试验提 出的问题，寻找最大耐受剂量，标准的I期up．and．down试验设计将毒性强弱反应情况一分为 二，即分为两种： “可接受的毒性反应 ”和 “不可接受的毒性反应 ”．例如，将前面提到的5 个等级中的前3个定义为可接受的毒性反应，等级4和 5定义为不可接受的毒性反应．MTD 定义为研究群体中出现不可接受的毒性反应的病人数达到指定比例时对应的剂量水平． 在剂量一毒性反应研究中，有很多学者研究类似上述的标准毒性反应的up．and。down设 计，它是由Anderson，McCarehy＆Tukey[】1946年首次提出的，Dixon＆Mood0[J分析了估 计剂量 ～毒性反应函数的第 50百分位数的up—and—down设计的性质，随后，Derman[3|考虑 了任意分位数的估计，以及文献 f21．f6】，f151等等． Durham ＆Flournoy[j出于伦理考虑提出了有偏的up—and—down设计方法 (BCD)．其中 BCDI，BCDII设计是根据当前病人的毒性反应信息来确定下一位病人服用的剂量水平．然 而，如果在up—and—down设计中使用更多的当前反应信息，则设计可以得到改善．如对预先给 收稿 日期：2006—11—07 基金项目：国家自然科学基金 ；教育部优秀青年教师基金 (VE00074)；北京市学术创新团队基金 作者简介：王雪丽 (1972一)，女，黑龙江省肇东市人，副教授，博士后． E-mail：xlwang~bjut．edu．an 生 物 数 学 学 报 第 23卷 定的毒性靶水平 I1，按F=1一(0．5)／确定相应的 南，考虑使用当前剂量水平下连续 个病人 的毒性反应信息来确定下一位病人服用的剂量水平得到K—in—a-row设计 ；Narayana[HJ和拓 展的Narayana[131没计则使用了当前剂量水平下所有试验病人的毒性反应信息来确定下一位病 人服用的剂量水平．DurhamIs1分析了BCD方法的特性．Giovagnoli＆Pintacuda[n】研究得 出BCD设计方法是有偏 up—and—down设计类中最优的，其剂量分布的峰出现在 目标剂量水平 附近，并且给出了一般的 up—and—down设计及确定马尔可夫链收敛到峰的相关平稳分布的条 件．BCD设计方法的特征及应用参见文献 [5]，7【】，[8]j[12】． 在实际中，up—and．