- 1、本文档共18页,可阅读全部内容。
- 2、原创力文档(book118)网站文档一经付费(服务费),不意味着购买了该文档的版权,仅供个人/单位学习、研究之用,不得用于商业用途,未经授权,严禁复制、发行、汇编、翻译或者网络传播等,侵权必究。
- 3、本站所有内容均由合作方或网友上传,本站不对文档的完整性、权威性及其观点立场正确性做任何保证或承诺!文档内容仅供研究参考,付费前请自行鉴别。如您付费,意味着您自己接受本站规则且自行承担风险,本站不退款、不进行额外附加服务;查看《如何避免下载的几个坑》。如果您已付费下载过本站文档,您可以点击 这里二次下载。
- 4、如文档侵犯商业秘密、侵犯著作权、侵犯人身权等,请点击“版权申诉”(推荐),也可以打举报电话:400-050-0827(电话支持时间:9:00-18:30)。
查看更多
多烯大环内酯类抗生素的研究
多烯大环内酯类抗生素的研究 曾繁旭 多烯大环内酯类抗生素的结构 多烯大环内酯类抗生素的功能和作用机制 生物合成过程 近年来对多烯大环内酯类抗生素的改造研究 2.有目的得设计产物以得到具有更优性状的抗生素类似物 对聚酮类抗生素在进化方面的研究 * 一、该类抗生素的用途: 多烯大环内酯类抗生素是重要的抗真菌剂。同时它还具有抗菌、抗病毒和激发免疫活性的功能。 其广泛用于治疗局部和系统性真菌感染 同时是重要的食品防腐剂(匹马霉素被FDA批准用于食品行业) 二、该类抗生素的作用机制研究 8分子两性霉素B和周围的甾醇作用形成跨膜通道。 跨膜通道导致细胞失水和离子最终导致细胞死亡 Baginski M, Sternal K, Czub J, Borowski E (2005) Molecular modelling of membrane activity of amphotericin B, a polyene macrolide antifungal antibiotic. Acta Biochim Pol 52:655-658. Sequential(连续性)假说:两性霉素B单体进入细胞膜内,与膜内甾醇分子形成二元单位,进而最终组成跨膜通道。 One step (一步)假说:超大分子两性霉素B在膜表面形成,随后插入膜内,进行进一步发展成为功能性跨膜通道 2005年前的两种跨膜通道形成假说 现在确定的两性霉素B跨膜通道的形成过程 Cohen BE (2010) Amphotericin B membrane action: role for two types of ion channels in eliciting cell survival and lethal effects. J Membr Biol 238:1-20. 生物合成涉及的酶包括:5-6个负责合成大环部分的聚酮合酶(PKS),例如:AmphA, AmphB, AmphC, AmphI, AmphJ, AmphK。随后负责成环后修饰的P450(AmphL,AmphN) 糖基脱水酶(AmphDIII) 氨基转移酶 (AmphDII) 糖基转移酶(AmphDI) ABC转运蛋白(AmphG,AmphH)。 多烯大环内酯类抗生素的基因簇 PKS由各种结构域构成,包括KS (ketoacyl synthase), AT (acyltransferase), ACP (acyl carrier protein), KR (ketoreductase), DH (dehydratase), ER (enoyl reductase)。其中最小单位是KS-AT-ACP。 Hertweck C (2009) The biosynthetic logic of polyketide diversity. Angew Chem Int Ed Engl 48:4688-4716. 两性霉素B大环的合成 Caffrey P, Lynch S, Flood E, Finnan S, Oliynyk M (2001) Amphotericin biosynthesis in Streptomyces nodosus: deductions from analysis of polyketide synthase and late genes. Chem Biol 8:713-723 制霉菌素的全合成 Brautaset T, Sekurova ON, Sletta H, Ellingsen TE, Str?m AR, Valla S, Zotchev SB (2000) Biosynthesis of the polyene antifungal antibiotic nystatin in Streptomyces noursei ATCC 11455: analysis of the gene cluster and deduction of the biosynthetic pathway. Chem Biol 7:395-403. 糖基部分可能的合成路径 Aparicio JF, Caffrey P, Gil JA, Zotchev SB (2003) Polyene antibiotic biosynthesis gene clusters. Appl Microbiol Biotechnol. 61:179-188. 1.早期的研究通过基因缺失的方法探索各个基因在该类抗生素合成中的作用,以及确定新产物抗真菌活性,水溶性,毒副效应的影响。 缺失AmphL产21缺失AmphDIII产22。说明环外羧基的生成要早于C8羟基的合成以及大环糖基化反应 Byrne, B.; Carmo
文档评论(0)