成纤维细胞生长因子21：从生理作用到临床研究 - 国家心血管病中心.pdf

中国循环杂志 2014 年 4 月 第 29 卷 第 4 期（总第 190 期）Chinese Circulation Journal，April，2014，Vol. 29 No.4（Serial No.190） 309 综述 成纤维细胞生长因子 21：从生理作用到临床研究 * 付坤综述，柳景华审校 摘要 成纤维细胞生长因子 21(FGF21) 是 FGF 家族中的新成员。目前研究显示，FGF21 是一个新的糖脂代谢 调节因子，有望成为治疗糖尿病等代谢性疾病的新型药物。FGF21 能改善胰岛功能，促进葡萄糖的吸收，减少 脂肪的堆积。FGF21 是 FGFs 家族中没有促有丝分裂的基因，并且有明显的组织特异性，从而大大降低了临床 用药的风险。随着代谢性疾病人群的增多，FGF 已成为国际上的研究热点。本文描述 FGF21 的功能及研究进展。 关键词 FGF21；糖脂代谢；游离脂肪酸；胰岛素抵抗 1 成纤维细胞生长因子 21 的结构 发挥突出的作用，如果延长禁食和饥饿状态时 FGF21 刺 成 纤 维 细 胞 生 长 因 子 21( fibroblast growth factor， 激生酮和糖异生。实际上，在禁食 72 小时中血浆 FGF21 FGF21) 是最新被发现的一个 FGFs 成员，属于 FGF19 亚族。 没有升高，但在人体研究中，在饥饿 7 天后 FGF21 会升高。 所有旁分泌 FGFs 分子，调节生物应答是通过黏附和激活 给予 PPARα 激动剂可使血浆 FGF21 水平升高 30%。Li 等 [5] 细胞表面络氨酸激酶受体。肝素或者类肝素硫酸盐作为辅 研 究 发 现 在 小 鼠 中 维 甲 酸 受 体 β（retinoic acid receptor 因子 [1] 是区分内分泌 FGFs 与自分泌和旁分泌 FGFs 的关 beta，RARβ）刺激 FGF21 在肝脏中的表达，并提高脂肪 键。研究人员推测 FGF19 亚族不与硫酸肝素牢固结合，使 酸氧化和能量代谢。这些表明 FGF21 有希望成为治疗 2 得这些生长因子避免了被其生成组织的硫酸肝素滞留，从 型糖尿病和代谢性疾病的药物。FGF21 降低肝脏甘油三酯 而具有了内分泌信号传递功能。FGF21 主要在肝脏表达， 水平与肝脏脂肪基因表达下降相关 [6] 。普通剂量 FGF21 不 在骨骼肌、胰腺 β 细胞和脂肪组织也有表达。柳景华等 [2] 能激活信号通路，大剂量 FGF21 才能激活信号通路。 研究表明心肌细胞与心脏微血管内皮细胞中 FGF21 基因 2.2 成纤维细胞生长因子 21 在脂肪组织中对糖脂代谢的 有表达。人源 FGF21 基因位于 19 号染色体。FGF21 其 N 作用 端区域和 C 端区域发挥着不同的生物学功能， 即 N 端氨基 FGF21 在脂肪组织受到 PPARγ 激动剂所诱导，这些 酸参与 FGF 受体的相互作用，C 端氨基酸则与 β-Klotho 激动剂包括一些脂肪酸和胰岛素增敏剂（噻唑啉二酮类如 蛋白的相互作用 [3] ，β-Klotho 是 FGF21 调节血糖和脂质 罗格列酮和吡格列酮 ）。Kharitonenkov 等研究表明 FGF21 代谢所必须。FGF21 通过 β-Klotho 作为一个锚定去激活 是通过增加 3T3-L1 细胞和人前脂肪细胞中葡萄糖载体 -1 FGFR 介导的信号通路，完成相应的特异性功能。Smith 等 [4] (GLUT-1) 的表达来增加非胰岛素依赖的葡萄糖摄取的。 应用 Avimer 蛋白代替 FGF21 的 C 端和 β-Klotho 结合区 与胰岛素介导的快速利用葡萄糖不同， FGF21 葡萄糖摄取 域。这种替换与野生型 FGF21 功能没有区别。这项研究 方面的效应可持续几个小时。FGF21 对葡萄糖摄取的作用 对改造 FGF21 亲和力等具有相当意义。现在的研究已经 是非胰岛素依赖性的，而且与胰岛素共同作用时可以增加 阐明对于 FGF21，FGFR1c