胰岛素样生长因子系统与前列腺肿瘤 - ibrarian.pdfVIP

胰岛素样生长因子系统与前列腺肿瘤 综述 刘雅楠 导师 马大龙 教授 胰岛素样生长因子(Insulin-like growth factor, IGF) ，因其与胰岛素氨基酸序 列有同源性而得名，是一类参与调节碳水化合物、脂类、蛋白质的代谢，促进 细胞增殖和分化的小分子多肽类生长因子。胰岛素样生长因子有两种形式： IGF-I 和 IGF-II ，二者在氨基酸水平的同源性为 62% 。近20 年来，IGFs 在肿瘤 发生过程中的作用逐渐受到关注，成为新的研究热点。 IGFs 及其受体和结合蛋白等共同组成 了胰岛素样生长因子系统 （Insulin-like growth factor system，IGF 系统），其成员包括：1，胰岛素样生长 因子，IGF-I 和 IGF-II ；2 ，膜表面受体，包括胰岛素样生长因子 I 型受体 （IGF type I receptor ，IGF-IR ）、胰岛素样生长因子II 型受体（IGF type II receptor ， IGF-IIR ）；3，胰岛素样生长因子结合蛋白（IGF-binding protein, IGFBPs ），到 目前为止，已定义了六种IGFBP ，分别命名为 IGFBP1-6 。此外，还将 IGFBP 相关蛋白（IGFBP-related proteins, IGFBP-rPs ）以及一组IGFBP 蛋白酶一并归 入 IGF 系统[1] 。 一、 胰岛素样生长因子 1、IGFs 的结构和染色体定位 IGF-I 和 IGF-II 的前体（prepro-IGF-I ，prepro-IGF-II ）均由前导肽 （pre-sequence ）、A 、B 、C、D 、E 六个结构域组成。经翻译后加工，成熟的 分子切割掉了 N 端的 pre-sequence 和 C 端的 E 结构域，成为由 A 、B 、C、D 四个结构域组成的单链多肽，分别具有 70 和 67 个氨基酸残基，在分子内形成 三个二硫键[2, 3] 。 图 1 IGF 分子结构示意图 IGF-I 定位于 12q23，与KRAS 相邻；IGF-II 定位于 11p15.5，和HRAS 相 邻[4,5] 。基因定位的这一特点提示，RAS 原癌基因家族成员与胰岛素样生长因 子家族成员可能存在某种功能或进化上的关联性。已有大量文献报道，涉及上 述部位的染色体异常与某些肿瘤的发生、发展密切相关。 2、 IGF-I IGF-I 是一种重要的生长刺激因子，对于胚胎和成年期的机体发育均具有 重要作用，IGF-I 基因缺陷的个体表现为软骨发育不全症（侏儒症）。 IGF-I 对于大多数细胞而言，都是一种强有力的有丝分裂原，可促进细胞 的增殖，对抗凋亡，提高存活。文献报道，给予培养细胞额外的 IGF-I ，可使 细胞对抗多种方式诱导的凋亡，包括撤血清、撤除生长因子、给予抗癌药物足 [6] 叶乙甙（VP16, etoposide ）或阿霉素（adriamycin ）、诱导失巢凋亡等 。IGF-I 的抗凋亡作用，是通过Bcl-2 ，Mcl-1, Bcl-XL 等抗凋亡蛋白介导的，IGF-I 可通 过调节 Bcl-2 的转录，增加Bcl-2 的表达，改变Bcl-2/Bax 的比例，最终抑制凋 [7] 亡通路中 caspase 分子的级链式活化，使细胞免于凋亡 。血清IGF-I 水平的升 高与子宫内膜癌、胰腺癌、乳腺癌、等多种肿瘤的发生风险呈正相关[20-22] 。另 一方面，IGF-I 还促进了肿瘤细胞的转移过程。研究发现，IGF-I 可以诱导血管 内皮生长因子的表达，并参与子宫内膜腺癌和结肠癌肿瘤血管生成的病理过 程。血管内皮生长因子可诱导尿激酶纤溶酶原激活物（urokinase-plasminogen activator，u-PA ）、尿激酶纤溶酶原激活物受体（urokinase-plasminogen activator receptor ）、间质胶原酶(interstitial collagenase)等的