11影麻班第十章遗传药理学.pptVIP

血管紧张素转换酶(ACE)的基因多态性显著影响ACE 的功能，对ACE抑制剂的敏感性。 ACE的基因型 D/D 酶活性增高 推荐使用贝那普利、 福辛普利 I/D 酶活性正常 适用所有ACEI类药物 I/I 酶活性降低 推荐使用 依那普利、咪达普利 相关药物：血管紧张素转换酶抑制剂（贝那普利, 福辛普利,依那普利,咪达普利） 血管紧张素转换酶(ACE) 血管紧张素I型受体（AT1R） 血管紧张素I型受体（AT1R）基因多态性与个体对血管紧张素的反应性及多数降压药物的治疗效果有关。 ADRB1的基因型 G1165G 敏感性降低 使用较高剂量或更换其他药物 G1165C 正常敏感性 常规剂量 C1165C 敏感性增高 使用较低剂量 相关药物：β1肾上腺素受体阻滞剂（美托洛尔, 阿替洛尔,卡维地洛）。 美托洛尔相关的基因 美托洛尔是临床常用的抗高血压药物,它经由CYP2D6代谢。 CYP2D6的多态性，显著改变美托洛尔的药代动力学（美托洛尔浓度）,但对美托洛尔的降压效果无显著性影响。 β1肾上腺素受体为美托洛尔的作用靶标,Ser49Gly与Gly389Arg多态性显著改变受体功能，与β受体阻滞药的降压敏感性有一定相关性。 Patients (n=422) CYP2D6*1*10+Arg389Arg CYP2D6*10*10+Arg389Arg/Gly389Arg CYP2D6*1*1+Arg389Arg/Gly389Arg CYP2D6*1*10+Gly389Arg CYP2D6*10*10+Gly389Gly CYP2D6*1*1/CYP2D6*1*10+Gly389Gly Randomized CYP2D6*1*10+Arg389Arg CYP2D6*10*10+Arg389Arg/Gly389Arg CYP2D6*1*1+Arg389Arg/Gly389Arg CYP2D6*1*10+Gly389Arg CYP2D6*10*10+Gly389Gly CYP2D6*1*1/CYP2D6*1*10+Gly389Gly 25mg, bid 12w Conventional Personalized 125mg, bid 12w 25mg, bid 12w 50mg, bid 12w 14 100 104 14 91 104 高血压患者的基因型个体化治疗（美托洛尔） 高血压患者经美托洛尔治疗后血压的反应 *舒张压(DBP) P=0.009 vs A. 传统治疗 个体化治疗 基于基因型的治疗 vs 传统治疗 个体化药物治疗 毒性，但有效 毒性、且无效 无毒性、也无效 安全、有效 相同诊断 相同治疗 相同诊断 个体化治疗 安全有效 当今疾病治疗 观察 诊断 治疗 监控反应 调整方案 观察 诊断 治疗 遗传分析 安全有效 未来疾病治疗 治疗方式的转移 急性淋巴细胞性白血病是最常见的小儿白血病 基因检测确定患者基因型有助于制定较为精确的适合个体的治疗方案 治愈率在1960年代仅为4%,而现在可达80% 基因检测导向抗癌药物应用显著提高了小儿白血病的治愈率 Source: New England Journal of Medicine, 2006, 200l; Personalized Medicine Coalition, 2006. 个体化治疗显著提高疗效 小儿白血病个体的治疗 治愈率 (%) 男性，56 yr，高血压病 美托洛尔 20mg bid；血压和交感兴奋不能控制 基因检测：?1- Gly389Gly（对美托洛尔敏感性低） 建议：增加美托洛尔 剂量 180% 40mg bid；血压和交感兴奋得以控制 Case Case 62 y 男，因肺炎住院 以 “标准” 剂量的可待因镇咳 发生昏迷 查吗啡血浓度为预期的20倍 查CYP2D6基因型，为超快代谢者 NEJM, 30 Dec 2004 可待因 O-去甲基反应 N-去甲基 结合反应 吗啡 吗啡-3- 葡萄苷酸结合物 可待因-6-葡萄苷酸结合物 去甲可待因 去甲可待因-6-葡萄苷酸结合物 CYP2D6 CYP3A4 可待因代谢 * * * 家系（pedigree) 亦称“系谱”。是指记录某一家族各世代成员数目、亲属关系以及有关遗传性状或遗传病在该家系中分布情况的图示。在医学遗传学上是指亲缘关系较近家族成员的某一遗传病发病情况的调查。系谱分析有助于区别单基因病和多基因病。 * Genes are made up of DNA which is packaged on 46 chromosomes in the cell nucleus. The DNA of the human genome is