感染性脑水肿发病机制实验探究进展.docVIP

感染性脑水肿发病机制实验探究进展【摘要】感染性脑水肿是神经内科常见的危重症之一,多属混合性脑水肿,是血-脑屏障(blood brain barrier,BBB)受损、颅内静脉压增高等因素导致的脑组织中水转运功能障碍,使水电解质在脑细胞膜内外的分布失衡,引起的脑体积与质量增加的病理生理现象,其发病机制十分复杂。随着分子生物学及动物模型研究技术的日趋成熟,国内外学者已对感染性脑水肿的发病机制进行了深入研究,笔者拟就近年来感染性脑水肿的研究进展综述如下。? 【关键词】 感染性脑水肿;发病机制;研究进展 感染性脑水肿的发病机制为多因素所致,至今未完全阐明,目前提出以下主要机制。? 1基质金属蛋白酶及组织型基质金属蛋白酶抑制因子的作用? 基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMPs)是一组在降解细胞外基质(extracellular matrix,ECM)过程中起主要作用的锌、钙依赖性蛋白水解酶家族。目前己发现20多种MMPs,在中枢神经系统中MMPs与炎性反应的发生密切相关。其重要成员MMP2、MMP9可降解ECM中的Ⅳ型胶原、V型胶原酶、弹性蛋白等,参与诸多病理生理过程。脑内毛细血管基底膜与间质内的ECM是维持BBB完整的重要结构基础。MMP9降解ECM和脑血管基底膜,使BBB通透性开放或增高,导致血管源性脑水肿。MMPs在体内的表达、激活以及对底物的分解过程都受到其特异性抑制因子TIMPs的调控。MMP9前体与TIMPl以非共价键形式形成:l复合物,几乎不可逆的抑制MMP9的激活??[1]?。此种蛋白酶与其抑制因子的平衡在维持BBB完整性和不可通透性方面至关重要,二者保持动态平衡维持ECM的稳定及生理功能,如果打破了此平衡,使MMP9的表达绝对或相对升高,则导致基质降解过多,且破坏到细胞间的紧密连接而导致脑水肿??[2,3]?。Leib??[4]?等通过脑室内注入脑膜炎球菌制作大鼠细菌性脑膜炎感染性脑水肿模型,研究发现TIMPlmRNA在MMP9 mRNA升高的同时表达也开始增高,其增幅较MMP9 mRNA小,从而导致MMP9表达绝对或相对升高,其结果是引起ECM降解增加,BBB破坏,不但使水和电解质外流而形成血管源性脑水肿,同时中性粒细胞渗出炎性反应激活多种炎性反应介质和细胞因子,也可导致细胞毒性脑水肿。当MMP9 mRNA与TIMPl mRNA表达减弱,二者比值也降低时脑水肿程度也开始减轻,提示MMP9 mRNA及TIMPI mRNA特别是二者的比值失衡可能在BBB的破坏及感染性脑水肿的发生和发展中起作用。Tsubokawa等??[5]?实验研究表明人工合成MMP9外源性抑制剂BB-1101能显著减轻脑出血区周围脑水肿,也证明了MMP9升高在脑水肿中起重要作用。脑微血管内皮细胞是BBB主要结构基础,星形胶质细胞(astrocyte,AC)对维持BBB的完整性起重要作。而AC中最主要的MMPs是MMP-2,AC主要通过MMP-2调节血脑屏障的通透性,实验表明MMP-2活性增加与BBB通透性增加或崩溃、脑微血管通透性、炎性细胞侵入和脑水肿明显相关。Leppert等??[6]?发现,在中枢神经系统感染的炎性反应中,MMPs使BBB及血神经屏障(blood-never barrier)开放,血管起源的免疫细胞进入到神经组织。在急性炎性反应过程中,炎性反应细胞除产生MMPs外,还释放出多种细胞因子,引起毛细血管通透性增高,并与MMPs相互作用促进宿主的炎性反应,可导致细胞毒性脑水肿。二者同时存在,相互促进,形成混合性的感染性脑水肿。? 2磷脂酶A2的作用? 磷脂酶A2(phospholipase A2,PLA2)是存在于细胞膜上的磷脂水解酶,是炎性反应、内毒素损伤细胞功能的关键酶。颅内感染时内毒素使磷脂酶A2激活,催化甘油磷脂上的2-sn位不饱和酰酯键水解,磷脂被水解成溶血卵磷脂和游离脂肪酸,溶血卵磷脂继而转化为血小板活化因子(platelet activating factor,PAF),而游离脂肪酸经环氧化酶和脂氧化酶途径生成前列环素(prostacyclin,Pc)、血栓素(thromboxane,TXA2)及白三烯(leukotriene,LTa)等炎性反应介质,磷脂酶A2则是形成这些炎炎性反应介质的共同限速酶,是关键的炎性介质??[7]?。磷脂经磷脂酶A2催化形成的等炎炎性反应介质还可直接损伤毛细血管内皮细胞,使BBB通透性增高引起混合性脑水肿。? 3细胞因子和一氧化氮的作用? 细胞因子和一氧化氮(nitrogen monoxidum,NO)是兼有细胞调节、神经保护和神经损伤双重作用的神经递质。细胞因子种类繁多,其中白介素1β(IL-1β),肿