酶抑制剂.pptVIP

1、竞争性抑制剂的特点 竞争性抑制剂的结构和性质与底物（或中间物、产物）具有相似性，这种相似性不仅反映在分子大小上，而且在电荷分布上也相似。并且二者的相似程度越大，抑制剂的活性越强。 竞争性抑制剂的作用通常可以通过增大底物浓度，即提高底物的竞争能力来消除，增加底物浓度可以减轻或解除竞争性抑制剂所产生的作用。 UPA 核酶的底物及其竞争性抑制剂 * ⑵、酰化型 阿司匹林主要对环氧化酶（cyclooxygenase,cox）中在正常组织中存在的cox-1中的ser530和在炎症组织中经诱导产生的cox-2的ser516的残基发生乙酰化，在抗炎的同时，也抑制了胃肠道粘膜和肾脏等正常组织中的cox-1，从而产生副作用。研究特异性的抑制cox-2的抗炎药物很有必要。根据cox-1和cox-2的3D结构差异，在阿司匹林的基础上，加大邻位基团的体积，提高了对cox-2的选择性结合和乙酰化作用能力，对cox-2的活性大为提高 * 这类分子中没有明显的亲电中心，它所显示的作用是在酶的催化过程中实现的。 以潜伏化的形式存在，对靶酶具有特异性，一般在转运过程中不与生物分子作用，到达靶部位后被酶催化活化，产生亲电活性基，后者马上与酶活性部位上亲核功能团反应形成共价键，导致不可逆抑制作用。 抑制性质与反应的酶有关，因此又称其为酶的自杀性底物（suicide substrate)或催化常数抑制剂 ㈢. 基于机理的不可逆抑制剂 * ⑴ 同正常底物的化学结构类似（包括电性和立体两方面），易被酶所识别，并形成复合物 ⑵ 通常具有低反应性能的潜在基团和结构片断，在酶催化阶段经酶诱导激活，转化为高活性的基团或中间体。 ⑶ 与酶活性部位发生化学反应形成共价键，使酶不可逆失活。 只对靶酶反应，具有高度专一性，毒性较低。 1、 基于机理的不可逆抑制剂的特点 * 酶的自杀性底物特异性是基于它与正常底物结构的相似性，这是酶与该抑制剂结合生成复合物并经催化反应暴露出活性基团的前提。暴露的活性基多数为亲电基团，与酶分子的亲核基团发生Michael 加成反应 活化前 活化后基团 活化前 活化后基团 乙炔基 卤素等离去基团 环丙基 Β-内酰胺类 丙二烯 共轭双烯、环氧乙烷 环丙烷酮、环丙基亚胺 乙酰基中间体 氰基 正碳离子前体 醌类 烯酮亚胺 正碳离子 亚胺基醌、醌的亚甲基衍生物 酶的自杀性底物的功能基分类 * ⑵ 类别 含炔基的自杀性底物 含氰基的自杀性底物 含烯基的自杀性底物 含卤素等离去基团的自杀性底物 其它 * 单胺氧化酶（MAO)与许多疾病有关，某些MAO含有黄素，催化脂肪胺脱氨转化为醛，从而使体内生物胺的水平得以控制。 单胺氧化酶抑制剂 * 巴吉林（优降宁，pargyline)，氯吉林（Chlorgyline),丙吉林（deprenyl)，都是不可逆抑制剂，β，γ-炔基叔胺类化合物，其作用机理与底物类似，不同是在于结合后，电子从不稳定的碳流向炔基，产生活性的丙二烯结构，后者对酶活性中心产生亲电进攻，使酶不可逆失活： ※ 含炔基的自杀性底物 * 作用机理 * 许多利用磷吡哆醛（PLP)为辅酶的酶可催化以氨基酸为底物的多种反应，其第一步反应为交换： 可经a, b, c键的断裂，电子对向N原子转移，生成亚胺并降解为产物。 依赖磷酸吡哆醛的酶抑制剂 a b c * 依赖PLP的酶的抑制剂主要有两种类型： Β-氯代丙氨酸衍生物， L-丝氨酸是苏氨酸脱水酶抑制剂 烯基或炔基取代氨基酸衍生物 γ-乙炔基GABA 和γ-乙烯基GABA是γ-氨基丁酸转氨酶抑制剂 ，加巴苦林也可起到相同作用 加巴苦林 烯键 * 介于可逆抑制剂和不可逆抑制剂之间的一类抑制剂，它与靶酶之间以共价形式结合（不可逆抑制剂），但此共价复合物有一定的半衰期，故称伪不可逆抑制剂。 其功效取决于复合物的半衰期，设计时尽量增大复合物的半衰期。 ㈣、伪不可逆抑制剂pseudoirreversible inhibitor * 许多酶在进行催化反应时，需要两个获两个以上的底物在酶的活性部位上同时进行。形成二元或多元复合物，各底物具有特定的空间方位，且相互间在酶的活性部位以最近或合适的间距与酶分子反应。模拟这些底物与酶结合的条件与要求，将多个底物的主要结构通过共价键连接为单个分子。 特点：与酶的亲和能力大大增加，特异性更强，有更明显的专一性。特别适用于设计特异性要求高的同工酶抑制剂 四、多底物类似物抑制剂 * 理论上讲，任何需要两个或多个底物同时与酶结合的酶反应，都可以设计为多底物类似物抑制剂。 转甲基酶、转甲酰酶、脱氢酶、羟化酶、激酶二轻蝶酸合成酶等 1、胸苷酸合成酶抑制剂 胸苷合成酶（TS）是dTMP 由dUMP 从头合成的关键酶，在细胞的快速增长过程中胸苷的充足供应对DNA 的合