第01篇31药代学.ppt

第二章药物代谢动力学 Pharmacokinetics 药动学 一、药物在机体内流通 二、药物分子的跨膜转运Movement of drugs crossing cellular barriers 影响因素 pH值对药物解离的影响 Fick定律 体内药物的存在形式 游离型(free) →活性形式；结合型(binding) →储存形式 结合的特点： 对象：蛋白质、脂肪、无机物等 结合疏松→可逆性(多数药物) 结合程度不一：结合率与脂溶性有关 血浆蛋白：饱和性、竞争性、量/质变 三、药物体内过程 吸收 absorption A 分布 distribution D 代谢 metabolism M 排泄 excretion E ㈠.吸收（absorption） 给药途径及吸收快慢顺序： 腹腔注射＞吸入＞舌下＞直肠＞肌肉注射＞皮下注射＞口服＞粘膜＞经皮给药 吸收的意义： 影响药物起效时间、作用强度及维持时间等 ㈡.分布（distribution） 分布与再分布： 体内药物的不均匀分布——选择性 血液和器官中药物浓度的相对平衡 特殊的屏障作用： 血脑屏障、胎盘屏障、血眼屏障 ㈢.生物转化(biotransformation) 概念： 指药物在生物体内发生的化学变化过程。 第一时相：氧化、还原、水解 使分子结构中引入或暴露出极性基团 第二时相：结合 极性基团与体内化学成分共价结合——水溶性与极性均增加，以利排泄。 转化后药理活性的改变 灭活与活化： 代谢产物 药理活性与毒性 参与药物代谢的酶系 非微粒体酶： 主要存在细胞浆，线粒体和血浆中。 主要催化水溶性较大的药物的代谢。如血浆胆碱酯酶、单胺氧化酶等。 微粒体酶： 存在于肝细胞内质网内，又称为药酶 为混合酶系： 专一性低、变异性大 药物对肝药酶的影响 ㈣.排泄（excretion） 共同特点： 多属被动转运、少数为主动转运 排泄器官中药物浓度较高——利弊？ 排泄速率各药不一、并受器官功能影响 肾脏排泄： 肾小球滤过、肾小管分泌、肾小管重吸收 与血浆蛋白结合、溶解性、尿液pH值 分泌的主动过程——竞争性抑制 部分经肾小管分泌排泄的药物 四、体内药物的时-量关系 五、药物消除动力学 生物利用度（bioavailability, F） 表观分布容积(apparent volume of distribution,Vd ) 药物半衰期（half-life, T1/2） 稳态血浆浓度(steady-state concentration, Css ) 概念： 经连续或多次给药后，药物消除量和药物吸收量相等时,体内药物总量达到稳定状态,此时的血浆药物浓度即为稳态浓度； 连续或多次给药的时-量曲线 多次给药的稳态血浆浓度 药物达到稳态浓度的时间仅取决于药物消除半衰期(t1/2 ) 提高给药频率或增加给药剂量只能改变体内药物总量或增加波动度 若给药时间间隔长于2个半衰期,长期慢性给药较为安全 * * 作用部位 结合 游离 游离药物 体循环 结合型药 代谢物 组 织 库 游离 结合 排泄 基本屏障：细胞膜 吸收 生物转化 通过脂 质扩散 Simple diffusion 通过水性 信道扩散 filtration 通过载 体扩散 Carrier-mediated transport 细胞外 细胞内 溶液 pH 值 溶解性 脂溶性药物 水溶性药物 极性分子 解离型分子 [A-] [HA] = 10 pH-pKa [BH+] [B] = 10 pKa-pH 例：洋地黄毒苷＞ 地高辛＞毛花苷丙 离子障 (ion trapping) 碱性(B) 酸性(HA) 分子型药 物浓度(%) 低pH 高pH pH-pKa -3 -2 -1 1 2 3 0 20 50 80 [A-] [HA] = 10 pH-pKa [BH+] [B] = 10 pKa-pH 通透量 (单位时间分子数) = (C1-C2) × 面积 通透系数 厚度 × 血流量对药物通透细胞膜的影响 消除 处置 转运 转化 给药部位 血液循环 生物膜 药物 概念： 静脉给药 无吸收过程 首关消除 first pass elimination 作用部位 检测部位 肠壁 门静脉 代谢 代谢 粪 效应增强或中毒 口服降糖药 丙磺舒 双香豆素 华发林钠 降糖药口服 苯妥英钠 氯霉素 异烟肼 西米替丁 保泰松 药酶抑制剂 效应减弱或消失 双香豆素类 苯巴比妥钠 苯妥英钠 洋地黄毒苷 多西环素 氯霉素 可的松 洋地黄苷毒 可的松 华发林钠 口服避孕药 巴比妥类 苯妥英钠 灰黄霉素 利福平 药酶 诱导剂 对药物效应的影响 受影响的药物 药物种类 吗 啡 哌 替 啶 5-羟色胺 妥拉苏林 氨苯蝶啶 奎