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第十六章 抗帕金森病药 Treatment of Parkinson’s Disease;☆ 帕金森病（Parkinson disease，PD）是神经系统常见的慢性进行性退变疾病，典型的症状为: 震颤（tremor） 肌强直（rigidity）  运动障碍（bradykinesia） 共济失调。;☆ 分型： 根据病因分为 ▽原发性：即帕金森病； ▽继发性：动脉硬化、脑炎后遗症及化学药物中毒（如Mn++,CO，氧化应激等）等引起，均出现类似原发性帕金森病的症状，故又总称为帕金森综合征（Parkinsonism）。;☆ 黑质-纹状体多巴胺能神经通路：基底神经节黑质中多巴胺能神经元发出上行纤维到达纹状体（尾核及壳核），其末梢与尾-壳核神经元形成突触，以多巴胺为递质，对脊髓前角运动神经元起抑制作用。;☆ 胆碱能神经通路：尾核中有胆碱能神经元，与尾-壳核神经元所形成的突触以乙酰胆碱为递质，对脊髓前角运动神经元起兴奋作用。☆ 正常时两种递质处于平衡状态，共同调节运动功能。见图16-1。;洛轧肄瑶附喝焰蚁防仕桂恤称冈矩侣曹都虱苛能老堑霄凶倚罗官裕蕴良荣药理 16药理 16;☆ 病变部位：基底节黑质多巴胺神经原变性，造成黑质－纹状体通路多巴胺能神经功能减弱，而胆碱能神经功能相对占优势，产生帕金森病的肌张力增高症状。;☆ 实验证据： ▽ 提高脑内多巴胺含量治疗帕金森病有效。 ▽ 耗竭脑内神经递质多巴胺或阻断多巴胺受体，能诱发帕金森综合征。 ▽ 帕金森病人死后，脑内多巴胺含量低于正常人。;☆ 帕金森病的治疗：重新调整两类递质的平衡，药物分为拟多巴胺药和胆碱受体阻断药两类。; 第－节 拟多巴胺类药☆ 目的：增加脑内多巴胺含量，增强黑质－纹状体通路多巴胺能神经的作用。;☆ 药物： 多巴胺前体药物（左旋多巴） 多巴胺受体激动剂（溴隐亭和倍高利特） 左旋多巴的增效药（卡比多巴和苄丝肼及司来吉兰）等。; 左旋多巴左旋多巴（levodopa,L-dopa），为酪氨酸的羟化物，是多巴胺合成的前体物。;【体内过程】 ☆ 口服在小肠迅速吸收，其吸收速率与胃的内环境有关；食用含芳香族氨基酸较高的食物，可与其???争转运系统，影响其生物利用度。;☆ 外周组织脱羧多，转变为多巴胺。进人脑内仅1％左右转变为多巴胺发挥治疗作用。☆ 多巴胺不能通过血脑屏障，外周脱羧越多，不良反应越重。;☆ 同时合用外周脱羧酶抑制剂，增加进入脑内左旋多巴浓度。☆ 生成的多巴胺通过突触前摄取及由MA0和COMT代谢，然后由肾排泄。;【药理作用及应用】☆ 治疗帕金森病  ▽ 轻症及年轻患者疗效好； ▽ 肌肉僵直和运动困难的患者疗效较好；;▽ 用药2～3周起效，1～6个月以上获得最大的疗效，临床的疗效与用量和疗程有关；▽ 对吩噻嗪类等抗精神病药所引起的帕金森综合征无效；;▽ 治疗依据： ?用药后，脑内多巴胺浓度与左旋多巴的疗效相一致； ?黑质-纹状体通路中残存的多巴胺能神经元仍有储存多巴胺的能力； ?纹状体多巴脱羧酶仍有活性。;▽临床效果： ? 75%的患者有效； ? 改善运动障碍和肌肉强直明显； ? 精神活力增加，情绪好转，思维表达能力改善； ? 对痴呆症状无效； ? 长期服药有较大的个体差异； ? 帕金森患者生命延长约为20年。;☆ 治疗肝昏迷  ▽ 效果：能使肝昏迷患者的意识从昏迷转变为清，但不能改善肝功能，故不能根治。;▽ 伪递质学说： 蛋白质代谢产物苯乙胺和酪胺在肝内被氧化解毒。肝功障碍，血中苯乙胺和酪胺升高，在神经细胞内经β—羟化酶生成伪递质，苯乙醇胺和羟苯乙胺（鱆胺），取代去甲肾上腺素，妨碍神经系统的正常功能。;▽ 治疗作用：左旋多巴在体内（特别在脑内）转变成去甲肾上腺素，恢复正常的神经活动，从而使肝昏迷患者意识苏醒。;【不良反应】 ☆ 胃肠道反应 ☆ 心血管反应 ：轻度体位性低血压，心动过速或心律失常。;☆ 不自主异常运动 ：张口、咬牙、伸舌、皱眉、头颈部扭动等，偶见喘息样呼吸或过度呼吸。;☆ 出现“开-关现象”（on-off phenomenon），患者突然多动不安（开），而后又出现全身性或肌强直性运动不能（关）；此时宜适当减少左旋多巴的用量。;☆ 精神障碍 ：失眠、焦虑、恶梦、狂躁、幻觉、妄想、抑郁等。;【药物相互作用】☆ 维生素B6是多巴脱羧酶的辅基，可增强左旋多巴的外周副作用。;☆ 抗精神病药能引起帕金森综合征，又能阻断中枢多巴胺受体，所以能对抗左旋多巴的作用。; 卡比多巴 又称α-甲基多巴肼（α-methyldopohydrazine）有两种异构体,其左旋体称卡比多巴（carbidopa）。;☆ 是L-芳香