格迈作用机制.pptVIP

尼可地尔可减轻PTCA中的缺血影响 Kato T et al. Am. Heart J 2001: 141: 940-3 尼可地尔组 对照组 总ST段抬高 P0.05 MV 尼可地尔组 对照组 QT离散度 P0.001 * * * 通道蛋白 磺酰脲受体 * * * 线粒体的主要功能是通过激活呼吸链，产生ATP，通过储存钙离子来调节钙离子浓度，线粒体可以调节细胞凋亡。 * * 在缺血时，细胞内钙离子增加，钙离子进入线粒体，导致线粒体钙离子超载，导致线粒体功能异常，ATP生成减少，能量代谢枯竭，最后导致细胞凋亡。 * * 开放线粒体ATP敏感的钾离子通道，钾离子内流，导致线粒体膜去极化，阻滞钙离子内流，从而减少线粒体内钙离子浓度，恢复或保留线粒体功能 * 正常情况下，线粒体的结构非常规则，排列整齐，呼吸功能正常，生成ATP。 * 在缺血状态，线粒体内钙离子超载，导致线粒体收缩，线粒体内基质摆列紊乱，甚至断裂，严重影响线粒体的呼吸功能和ATP的生成。 * 采用线粒体KATP开放剂尼可地尔预处理，能够减少缺血所导致的线粒体收缩和内部结构、基质的紊乱，恢复线粒体的呼吸功能，提供ATP，保障心肌的正常代谢。 * * 线粒体基质容量增加：缺血缺氧时，线粒体基质减少，引起膜间腔扩张。进一步使该部位结构紊乱、内膜成分释放及多种酶活性降低或消除。 Garlid提出，线粒体K 通道开放直接所致的生物效应很小，但在调节线粒体容量上起重要作用。Kowahowski等 也认为，线粒体ATP敏感的 钾通道开放后可引起钾内流，同时伴随有其他阴、阳离子的进入，最后达到渗透压和电位平衡。此过程伴有水分的进入，从而引起基质容量 的增加，对抗了基质减少及其所引起的呼吸抑制。同时，在离体肝细胞线粒体中发现，基质容量的增加加速了ATP的合成，减少ATP水解及 提高了多种酶的活性。但在原位心肌细胞中的作用知之甚少。 * * 喜格迈（尼可地尔片）是一种KATP通道开放剂，具有独特的双重作用机制。当开放血管平滑肌上的KATP通道时，可以扩张微小冠脉，减少后负荷，并同时增加缺血区的血氧供应，当开放心肌线粒体上的KATP通道时，可以模拟缺血预适应，保护心肌。 尼可地尔除了KATP通道开放作用外，尼可地尔分子结构中的硝基可以发挥类硝酸酯作用，包括扩张大冠脉和容量血管，降低前负荷，减少氧化 * * 尼可地尔抗心绞痛作用是一个双重作用机制：ATP敏感的钾离子通道开放作用和类硝酸酯作用。 ATP敏感的钾离子通道开放作用，是尼可地尔发挥抗心绞痛的一个独特作用机制： 尼可地尔可以开放血管平滑肌细胞膜上的KATP钾离子通道，导致钾离子外流，导致细胞膜出现超极化（如膜电位有-90mV下降到-120mV），而超极化会抑制电压依赖的钙离子通道的开放，导致钙离子内流减少。 类硝酸酯作用机制，尼可地尔发挥硝酸酯作用是通过两个途径。 1）NO途径—经典的硝酸酯作用途径：尼可地尔通过NO依赖的方式激活鸟苷酸环化酶（cGMP），导致cGMP生成增加。 cGMP生成增加一方面会降低收缩蛋白对钙离子敏感性，另一方面可以激活钙离子泵，将钙离子导出，从而减少细胞内钙离子浓度。 2）尼可地尔还可以以不依赖NO途径直接激活鸟苷酸环化酶，导致cGMP生成增加，进而发挥作用。这个途径不同于硝酸酯。 因此，尼可地尔通过类硝酸酯作用和KATP通道开放作用，可以有效地降低细胞内钙离子浓度，降低收缩蛋白对钙离子敏感性，从而舒张血管，增加血流供应，缓解心绞痛。 * * 尼可地尔的类硝酸酯作用和KATP通道开放作用在试验中得到了证实。 这是尼可地尔对血管舒张的量效图，纵坐标为血管舒张程度，横坐标为尼可地尔浓度负对数，由左向右，尼可地尔的浓度逐渐增大。试验分为三组，一组为空白对照—只使用尼可地尔，不加任何抑制剂，第2组为亚甲蓝组，在使用尼可地尔的同时加用cGMP生成酶抑制剂亚甲蓝，抑制硝酸酯样作用，第3组为格列苯脲组，在使用尼可地尔的同时加用KATP通道抑制剂格列苯脲，阻断其KATP通道开放作用。 以血管舒张50%为例，与空白对照组相比，加入硝酸酯作用抑制剂亚甲蓝后，曲线右移，意味着需要提高尼可地尔的浓度才能到达相同的舒张程度，也就是硝酸酯抑制剂亚甲蓝抑制了尼可地尔的部分作用。加入KATP通道抑制剂格列苯脲后，曲线同样右移，意味着抑制钾离子通道开放，抑制了尼可地尔的一部分作用。 由此可以看出，尼可地尔同时具有类硝酸酯作用和KATP通道开放作用。 此外，当处于两条右移曲线的交叉点处的浓度时，抑制酸酯作用和KATP通道开放作用，对血管舒张的影响相同；当浓度低于此点时，抑制硝酸酯作用对血管舒张的影响小于抑制KATP通道开放作用，说明低浓度时，尼可地尔的KATP通道开放作用强于硝酸酯作用，反之，在高浓度时，尼可地尔的硝酸酯作用