体外循环时常用药物的药代动力学的特点.DOCVIP

心肺体外循环与药物代谢动力学 安 珂 目标的药物是心血管外科组成部分麻醉后迅速恢复提早拔管缩短患者在ICU和医院的停留时间非体外循环下手术的实施对麻醉提出了高的要求体外循环可以许多方面影响药物的分布和血液稀释、低温、器官灌注的改变、酸碱平衡状态的改变、、以及全身炎症反应的激活对药物代谢动力学产生显著的影响。体外循环通过归纳和总结一些相关的，为业提供这方面的。理论上来说，体外循环期间的低温可以在许多方面来改变药物的药代学参数。低温可以抑制酶的活性（代谢）和降低组织的灌注，从而降低药物的吸收和药物的分布（包括中枢神经系统）、减少药物从组织释放的再分布和肝脏的清除率、以及减少药物的肾脏排泄和代谢。血液滤过和超滤会影响药物的清除。Koster等了四种血液滤过器（Renoflow 11, Baxter；Arylane H4, Cobe; Ultraflux AV 600, Fresenius；BCS 110 Plus, Iostra）以及两种血浆置换滤过系统（ASAHI Plasmaflow OP, Diamed; PF 2000 N, Gambro）对水蛭素在模拟体外循环下的清除能力与血液滤过器相比，血浆置换滤过系统可在较短的时间（80秒比180秒）内有效地清除水蛭素（60%-70% 比 15%-42%）。使用与不使用血液滤过器对头孢唑啉的清除能力均没用影响 (MINNTECH Hemocor 1000, Minneapolis, MN)。PH值和电解质的变化 体外循环期间组织血流的异常分布导致组织酸中毒，这将影响药物的作用（尤其是儿茶酚胺类药物）。蛋白结合（游离药物的水平）也可以发生改变，电解质失平衡可能导致离子通道活性的改变，从而引起肌无力和心律失常的发生。 心脏外科手术中许多药物的清除依赖于药物在肝脏中的代谢虽然目前已经发现了许多细胞色素P-450s，但是临床上与P-450s其相关的最为重要的代谢酶却相对较少：如，1A2，2A6，2C8，2C9，2D6和3A4。其中CYP3A酶与许多药物的代谢有关，包括阿芬太尼，芬太尼和舒芬太尼，同时一些因素（如缺氧）或药物（如异丙酚）通过影响CYP3A酶的功能来影响药物的代谢。细胞色素2D6具有一定的多态性，因此患者对一些药物表现出高代谢或代谢的特点，如阻止突触前膜对去甲肾上腺素的重摄取的抗高血压药物胍乙啶等。低代谢的患者表现出对常规剂量药物的高敏感性。另外，值得注意的是CYP2E1具有将药物，如对乙酰氨基酚和挥发性麻醉药等代谢为毒性代谢产物的能力。 与非体外循环相比，体外循环对细胞因子的释放（尤其是缺血心肌的释放）具有显著的作用，引起较为严重的全身炎症反应和器官功能障碍。全身炎症反应的激活可以改变药物的代谢（药代动力学）。人类应用白细胞介素-2可以降低CYP1A2，2C，2E1和3A4的功能。体外循环期间，肠道通透性的改变和内毒素的吸收（低温可以加剧这一变化）激活全身炎症反应。内毒素和炎症因子抑制细胞色素P-450酶的活性。体外实验发现，人类肝细胞培养基中加入TNF-a，IL-1?，和IL-6可以抑制CYP1A2，2C，2E1和3A的活力，其发生机制与下调CYP mRNA的基因表达，从而减少酶的水平有关。一氧化氮可能参与这一过程。由此引起药物的代谢时间常常超过体外循环的时间。 氯胺酮 当单次注射（2mg/kg）麻醉诱导后连续输注（50ug/kg.min-1）Nussmeier等对1%的异氟烷的药动学进行了研究发现，如果在23℃体外循环下使用Bentley B10鼓泡式氧合器，异氟烷动脉血分压与进气口的分压之比在32分钟和48分钟分别是0.51和0.57，而排出较为迅速，在16分钟是0.24，到32分钟时是0.13。这一点与常温体外循环患者相仿。作者推测异氟烷分压升高的滞后与低温时药物组织溶解度增高和体外循环时组织血流减慢导致的药物组织摄取时间延长有关。在这项研究中，体外循环系统的降温可以引起血/气分配系数增加，而血液稀释却使血/气分配系数降低，两者起到相反的作用。Nussimeier等发现，体外循环开始时，吸入挥发性麻醉药后，动脉血药物分压与血/气分配系数呈负相关。异氟烷要比恩氟烷和氟烷吸收迅速。然而，三种麻醉药的排出却没有差异。另外，使用膜式氧合器时，吸入麻醉药会吸附在氧合器的膜上，这样有可能会减慢药物的吸收与排泄。 2.3 苯二氮卓类药物 苯二氮卓类药物常用于术前用药和避免术中患者的知晓。因此，非常有必要了解体外循环对这类药物血浆浓度的影响。 2.3.1劳拉西泮 Boscoe 和 Aalonen等研究发现，劳拉西泮的血浆浓度在体外循环开始时降低，而直到结束才升高。劳拉西泮的有效药物浓度是10-30ng/ml。在这项研究中，Boscoe等通过观察围术期血浆劳拉西泮的药物浓