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第 31 卷 第 6 期 辐 射 研 究 与 辐 射 工 艺 学 报 Vol.31, No.6 2013 年 12 月 J. Radiat. Res. Radiat. Process. December 2013 氧化应激引起的遗传变化和 DNA 甲基化改变在 肿瘤发生中的作用 刘雄雄 1,2,3 李 强 1,2 1 （中国科学院近代物理研究所 兰州 730000 ） 2 （中国科学院重离子辐射生物医学重点实验室 兰州 730000 ） 3 （中国科学院大学 北京 100049 ） 摘要 氧化应激不但可导致基因遗传变化，还可诱发表观遗传变化。氧化应激引起的遗传变化主要是活性氧 （ROS ）攻击 DNA ，造成 DNA 链断裂、碱基修饰、DNA-DNA 交联和 DNA-蛋白质交联等多种形式的 DNA 损伤，这些损伤在肿瘤发生起始阶段发挥重要作用。氧化应激引起的表观遗传变化中，一个重要的机制是 DNA 甲基化水平改变，主要表现在高甲基化引起基因转录抑制（如抑癌基因）和低甲基化诱导基因转录激活（如 癌基因），DNA 甲基化水平变化与肿瘤发生息息相关。本工作介绍了ROS 诱导的氧化应激引起的遗传改变和 DNA 甲基化水平变化在肿瘤发生中的作用，并展望了肿瘤治疗的发展趋势。 关键词 肿瘤，氧化应激，遗传，表观遗传，DNA 甲基化 中图分类号 Q691.5 活性氧（ROS ）又称“氧自由基”或“自由 进及发展阶段。任一阶段的基因表达改变或蛋白异 基”，是需氧生物体内氧分子经单电子逐步还原形 常修饰，都可能会引发肿瘤。 一些有关细胞改变的 成的一类物质，包括过氧化氢（H O ）、超氧阴离子 机理已被深入研究，仍有诸多关于肿瘤发生的分子 2 2 （O2· - ）、羟自由基（·OH ）等。生理水平的ROS 作 机制尚待探索。氧化应激引起的遗传改变和 DNA 为信号分子，几乎在所有生理功能的调控中都发挥 甲基化变化在肿瘤发生的起始阶段和肿瘤转化中起 重要作用，特别是在细胞内信号转导方面。由于其 着重要的作用[1] 。因此，探索这些分子机制，对肿 高活泼性，过量的活性氧可引起机体多种分子的氧 瘤的诊断和治疗具有重要意义。 化损伤，如 DNA 、蛋白质和不饱脂肪酸等。同时机 体自身也有一套完整的抗氧化防御系统，通过超氧 1 氧化应激引起的遗传变化在肿瘤发生中 化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT ）、谷光甘肽 的作用 过氧化物酶（GSH-Px ）等酶的作用，促进过氧化氢 细胞中过量的 ROS 不但可以直接攻击 DNA 碱 和脂质过氧化物还原，还可消除体内超氧离子，有 基形成多种多样的修饰碱基，诱发基因突变，同时 效的阻断并防止因自由基链式反应造成的氧化损伤， 也能作用于DNA 脱氧核苷酸骨架及其他细胞成分， 从而保护细胞膜和组织免受损害。但是当机体遭受 通过链式反应，形成更多的活性基团，继续攻击 有害刺激，如辐射（X 或 γ射线，α粒子和紫外线等）、 DNA ，造成 DNA 链断裂、碱基修饰、DNA-DNA 药物处理或者自身免疫反应和炎症时，细胞内活性 交联和 DNA-蛋白质交联等多种形式的 DNA 损伤， 氧产生过多，细胞内的氧化程度超出其对氧化物的 最终可能导致肿瘤发生[2] 。大部分 DNA 碱基修饰位 清除能力，氧化系统和抗氧化系统失衡，机体会出现 于脱氧鸟嘌呤第 8 个碳原子上，形成 8-OH