第八章 线粒体疾病的遗传和线粒体病.ppt

第八章;1894年，首次发现;线粒体的结构和功能;线粒体的结构和功能;线粒体是细胞质中独立的细胞器，也是动物细胞核外唯一的含有DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)的细胞器，其DNA分子被称为人类第25号染色体。;一、mtDNA的组成;其中线粒体的H链：编码12种多肽链、12S rRNA、16S rRNA和14种tRNA L链编码1种多肽链和8种tRNA。;非编码区有  控制区（D- loop）： 1122bp，包括H链复制起始点（OH），H链和L链的启动子（PH1、PH2、PL），4个保守序列，终止区。   L链复制起始处（OL）;二、mtDNA的复制和转录特征;5、tRNA基因通常位于mRNA基因和rRNA基因之间；;mtDNA仅编码13种蛋白质，绝大部分蛋白质亚基和其他维持线粒体结构和功能的蛋白质都依赖于核DNA编码，在细胞质中合成后，经特定转运方式进入线粒体； mtDNA基因在转录与翻译过程中对核基因有很大的依赖性，受核基因的控制，二者共同作用参与机体代谢调节。 因此线粒体是一种半自主细胞器，受线粒体基因组和核基因组两套遗传系统共同控制 。;对mtDNA分子病理学的研究证实mtDNA突变在许多疾病中存在，包括具有母系遗传特征的疾病，中老年时发病的一些退化性疾病，甚至衰老本身。;mtDNA中基因排列紧凑，任何突变都可能会影响到其基因组内的某一重要功能区域； mtDNA是裸露的分子，不与组蛋白结合； mtDNA位于线粒体内膜附近，直接暴露于呼吸链代谢产生的超氧离子和电子传递产生的羟自由基中，极易受氧化损伤； mtDNA复制频率较高，复制时不对称； 缺乏有效的DNA损伤修复能力。;mtDNA的突变类型;LHON是以德国眼科医生Theodor Leber的名字命名的，为一种急性或亚急性发作的母系遗传病。男女病人比例5:1。; 比前者的疾病表型更具有系统性特征，常表现为线粒体脑肌病。 主要有MERRF综合征(癫痫伴碎红纤维病)（肌阵挛癫痫） (MIM 545000)。;MERRF综合征; 大片段的缺失往往涉及多个基因，可导致线粒体OXPHOS功能下降，产生的ATP减少，从而影响组织器官的功能。如帕金森病。 常见缺失 8483～13459 8637～16073 4389～14812;第三节 线粒体病的遗传特征;线粒体的母系遗传： O：卵子 S: 精子 A、B、C：子细胞 Z: 受精卵 ;mtDNA的母系遗传; 如果同一组织或细胞中的mtDNA分子都是一致的，称为同（纯）质性（homoplasmy）。 如果一个个体同时存在两种或两种以上类型的mtDNA，称为异（杂）质性（heteroplasmy） 。这是由于mtDNA发生了大量中性突变，导致一个细胞内同时存在多种类型的野生型mtDNA和突变型mtDNA。 野生型mtDNA对突变型mtDNA有保护和补偿作用，因此，mtDNA突变时并不立即产生严重后果。 ;线粒体异质性可分为序列异质性和长度异质性； 同一个体不同组织、同一组织不同细胞、同一细胞甚至同一线粒体内有不同的mtDNA拷贝； 同一个体在不同的发育时期产生不同的mtDNA； 人体不同类型的细胞含线粒体数目不同，每个线粒体中有2～10个mtDNA分子，因此，绝大多数细胞、组织、器官中有多种mtDNA拷贝，称多质性。; mtDNA突变可以影响线粒体OXPHOS的功能，引起ATP合成障碍，导致疾病发生。 但实际上mtDNA突变要引起线粒体功能障碍，存在着一个阈值效应，即引起特定器官功能障碍的突变mtDNA的最少数量（阈值）。 阈值只是一个相对概念：突变型mtDNA的表达受细胞中线粒体的异质性水平以及组织器官维持正常功能所需的最低能量影响，可产生不同的外显率和表现度。 因此阈值决定机制不同。; 每个卵母细胞约有十万个线粒体，但在其经减数分裂形成成熟卵细胞的过程中大多数线粒体会丢失，只有随机的小部分（2-200个）可以进入成熟卵细胞，这种因线粒体锐减而使mtDNA剧减的过程称为“遗传瓶颈”;mtDNA的复制分离;本 章 重 点