谷氨酸转运体与脑缺血的研究综述.docVIP

谷氨酸转运体与脑缺血的研究综述 谷氨酸盐转运体的生理功能 大脑中Glu的浓度大约是5-15mmol/kg，其中 99.99%在细胞内，仅有一小部分被释放入突触间隙，与神经末梢突触囊泡最大浓度（约100 mmol/L）相比，细胞内Glu浓度范围是1–10mmol/L，细胞外Glu浓度仅有几μmol/ L [5]。Glu的摄取受到谷氨酰胺合成的激活或表达的影响[6] 。而Glu浓度的调节主要依赖于Glu转运体，Glu通过胞吐作用从星形胶质细胞和神经元细胞释放入细胞外， 通过兴奋性氨基酸转运体（EAATs）进入胶质细胞。EAATs主要负责突触信息的正常传递及细胞外谷氨酸再摄取，还能够保护神经元免受兴奋性毒性的损害。其中主要的转运体是GLT-1[7]，负责总Glu再摄取的90%多。Glu合成和释放均受突触前受体控制，突触前受体抑制其释放，而突触后受体干扰离子通道的调节和其他神经递质的释放[8] 。 人类组织中有五种兴奋性氨基酸转运体（EAAT）亚型，分别命名为EAAT1，EAAT2，EAAT3，EAAT4和EAAT5。其他哺乳类动物中，则命名为 GLAST，GLT-1和EAAC1 。正常情况下，EAAT对Glu的转运主要依赖于Na -K -ATP酶形成的电化学梯度，即细胞摄取一个Glu的同时伴随三个Na 和一个H 的同向转运，并排出一个K 至细胞外，完成一个循环 [9] 。 病理情况下，缺血、离子紊乱将导致Glu转运体反向逆转，Glu不能转入细胞内致使细胞外Glu浓度升高，导致突触间隙Glu浓度高于正常，神经兴奋毒性形成。但是，细胞不会因细胞外Glu浓度的增高而死亡，而是因为细胞内Glu的丢失导致细胞质谷胱甘肽的消耗[10] ，故而导致细胞氧化应激而死亡。目前尚无相关文献报道Glu转运体浓度对神经功能影响，因此有待于进一步研究。 与谷氨酸相关的脑缺血损伤机制 近年来,对脑缺血再灌注损伤的研究越来越深入,大量的实验研究表明, 脑缺血再灌注损伤对脑损害的机制是非常复杂的, 脑缺血再灌注损伤的病因机制主要有兴奋性氨基酸( EAA) 与缺血再灌注损伤。 EAA 是一种神经递质, 神经系统内EAA 主要是谷氨酸( Glutamate) , EAA 受体有三种亚型: N - 甲基-D - 天门冬氨酸受体(NMDA) 、α - 氨基羟甲基恶唑丙酸受体(AMPA) 、亲代谢受体。其中NMDA 受体是受配基调节的离子通道, 对Ca2 +具有通透性, 可被Mg2 +电压依赖性阻断。EAA 造成的神经元毒性作用主要包括两个方面:一是缺血后EAA介导的大量Na +、Cl -及H 2O的内流, 造成细胞毒性脑水肿; 二是通过激活NMDA受体,介导Ca2 +大量内流,以及IP3 使细胞内钙库贮存的Ca2 +释放增加, 导致细胞内Ca2 +超载, 激发一系列瀑布样病理生理过程,进一步导致神经元的迟发性死亡[1]。Nishizawa Y等[2]]实验中发现EAA 在缺血的早期显著升高,而在再灌注后明显下降,Glutamate 早期升高是由于电压依从性钙通道的激活, 神经元或胶质细胞的损伤不能完全用兴奋性氨基酸毒性机制来解释。 早在1984年，谷氨酸(glutamic acid，Glu)作为中枢神经系统的神经递质就已经被广泛接目前认受。目前认为Glu是哺乳动物中枢神经系统最重要的兴奋性氨基酸类神经递质，大约40% 的突触以Glu 为递质。在脑内合成Glu 的途径有4 条[3]：(1)a- 酮戊二酸接受氨基产生Glu；(2)g- 氨基丁酸(g-amino-butyricacid，GABA)经GABA 转氨酶形成Glu；(3)鸟氨酸在鸟氨酸转氨酶的作用下产生谷氨酸半醛，后者进一步生成Glu；(4)谷氨酰胺在谷氨酰胺酶的作用下水解成Glu。而其中只有第4 条途径来源的Glu发挥神经递质的作用。 谷氨酸盐（glutamate , Glu）是哺乳类动物中枢神经系统中最重要的兴奋性氨基酸（excitatory amino acid, EAA）[4] 之一。作为重要的神经递质，兴奋性氨基酸对于大脑正常的生理活动具有调节作用。而脑缺血发生时，神经元中过量的Glu是神经元损伤的重要原因之一。 Glu转运体在脑缺血缺血性卒中是引起人类死亡的主要原因与治疗措施 Glu在缺血性脑损伤发病机制中起重要作用。脑缺血时，Glu突触功能严重紊乱，不仅导致Glu在突触的再摄取遭到损害，还可以使自由基增加，细胞因肿胀而死亡。因细胞外不存在谷氨酸代谢酶，故谷氨酸的灭活方式主要通过Glu转运体摄取进入细胞[1 1] 。病理情况下， Glu转运体会出现失表达、停止转运或反向释放Glu的现象，从而引起突触间隙或胞外Glu大量蓄积，导致神经毒性反应甚至神经元死亡。脑缺血中EAA转运体水平的调节