线粒体动力学失衡和环境神经毒物对阿尔茨海默病病理进程影响的 .pdfVIP

中国药理学与毒理学杂志２０１３年２月第２７卷第１期　ＣｈｉｎＪＰｈａｒｍａｃｏｌＴｏｘｉｃｏｌ，Ｖｏｌ２７，Ｎｏ１，Ｆｅｂ２０１３ ·１０１· 线粒体动力学失衡和环境神经毒物对阿尔茨海默病 病理进程影响的研究进展 １ ２ １ 赵若聪 ，刘　琼 ，何晓阳 （深圳大学生命科学学院１．深圳市海洋生物资源与生态环境重点实验室， ２．深圳市微生物基因工程重点实验室，广东 深圳 ５１８０６０） 　　摘要：线粒体动力学指细胞中的线粒体不断进行分裂融合的一种动态变化，是维持胞内物质与能量运输的重要保障，发 动蛋白相关ＧＴＰ酶１、Ｆｉｓ１、线粒体分裂因子、线粒体融合蛋白１／２和视神经萎缩蛋白１等蛋白为这一过程的直接参与者，它 们受到磷酸化、Ｓ亚硝基化、泛素化、小泛素化和蛋白酶解等信号的精密调控。神经细胞的突触形态与功能维持极度依赖线 粒体正常分布与功能，而体内外神经毒性物质可能通过干扰线粒体动力学平衡引发神经元能量代谢障碍，活性氧释放增多， 并可加速细胞凋亡。越来越多研究表明，线粒体动力学失衡是阿尔兹海默综合征早期病理进程中的关键事件之一。 关键词：线粒体动力学；阿尔茨海默病；环境神经毒物 中图分类号：Ｒ９６３　　文献标志码：Ａ　　文章编号：１０００３００２（２０１３）０１０１０１０５ 　　ＤＯＩ：１０．３８６７／ｊ．ｉｓｓｎ．１０００３００２．２０１３．０１．０１９ 　　阿尔茨海默病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｄｉｓｅａｓｅ，ＡＤ）是一种以记忆 环境污染物，如电器阻隔材料添加剂多氯联苯和溴化阻燃剂 和认知功能损害为主要症状的神经退行性疾病。ＡＤ患者 等，对机体长期暴露所致神经毒性，则可能参与对线粒体动 中枢神经系统出现淀粉样 蛋白沉积和Ｔａｕ蛋白过度磷酸 力学平衡的干扰，加重ＡＤ病理进程。 β 化致神经纤维缠结、神经元突触功能损伤和神经元大量死 亡，遗传因素与环境因素共同参与了ＡＤ的长时间缓慢病理 １　线粒体分裂融合的分子机制 进程。 线粒体是高度动态变化的细胞器，在细胞中经常以高度 哺乳动物细胞中的发动蛋白相关 ＧＴＰ酶 １（ｄｙｎａｍｉｎ ［３］ 网管状的结构存在，并且不断进行分裂融合，这种分裂融 ｒｅｌａｔｅｄＧＴＰａｓｅ１，ＤＲＰ１）是线粒体分裂的主要参与者 ， 合的动态变化因此被定义为线粒体动力学。尽管线粒体在 在胞浆和线粒体外膜均有分布。ＤＲＰ１主要由Ｎ端的ＧＴＰ 几乎所有细胞中都发挥重要作用，但神经元正常功能的发挥 酶结构域，中部螺旋结构域以及 Ｃ端 ＧＴＰ酶效应结构域 对其尤为依赖。线粒体通过氧化磷酸化释放能量以维持神 （ＧＴＰａｓｅｅｆｆｅｃｔｏｒｄｏｍａｉｎ，ＧＥＤ）组成。ＤＲＰ１在线粒体外 经元正常通讯功能，包括突触神经递质的合成释放与摄取、 膜的特定位点自组装形成环螺旋结构，犹如一条“纽带”，通 ［１］ 过不断缢缩使线粒体膜分裂。ＧＴＰ结构域的功能缺失性突 细胞膜静息电位的维持和动作电位的产生等 。神经元细 胞中存在一系列与线粒体相关的细胞信号调控途径，在它们 变抑制线粒体分裂，提示 ＧＴＰ水解驱动 ＤＲＰ１介导线粒体 ［４］ 的调控下，线粒体通过适时适度的动力学变化以响应神经元 分裂过程 。此后的研究发现，在哺乳动物中，线粒体外膜 在不同时期和不同区域的能量需求，并通过产生活性氧 脂锚定蛋白线粒体分裂因子（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｆｉｓｓｉｏｎｆａｃｔｏｒ，