新型磷结合剂纠正透析患者磷代谢紊乱新进展.docVIP

新型磷结合剂纠正透析患者磷代谢紊乱的新进展 ? 苗里宁 吉林大学白求恩第二医院肾病内科? ? 高磷血症是CKD，尤其是终末期肾脏病（ESRD）患者的常见并发症，可见于80%的透析患者。众所周知，终末期肾病患者普遍存在高磷血症,而且高磷血症可引起甲状旁腺功能亢进和骨营养不良。近来研究发现高磷血症尚可诱发软组织和血管钙化,是ESRD患者死亡率及心血管疾病发生率增高的重要因素。现在普遍认识到调节合理的磷代谢是减少心血管并发症、提高透析患者生活质量、降低病残率和死亡率的关键。 目前高磷血症的治疗主要包括饮食限磷、透析治疗、磷结合剂的应用及必要时甲状旁腺的切除。首先应该限制饮食中磷的摄入，但是过于严格的限制又会造成营养不良,对于透析患者则尤为明显。充分的透析治疗可以清除体内多余的磷,然而当前广泛推行的每周3次,每次4 h 的血液透析方式常常不足以清除体内多余的磷。有90%～95%的终末期肾病患者需要服用磷结合剂治疗高磷血症。 传统的磷结合剂多为含铝、含钙或含镁的复合物,临床应用副作用较多。多年来人们一直在寻找既可降低血磷、又不引起明显高钙血症和致钙磷乘积增高的更为安全有效、副作用少的磷结合剂。1998年新型非铝非钙磷结合剂司维拉姆( Sevelamer)获美国FDA批准上市，新近推出的碳酸镧是另一非铝非钙的磷结合剂，动物实验证明司维拉姆和碳酸镧可有效降低血磷,且很少引起高钙血症及钙磷乘积增高，临床研究显示两者对高磷血症有很好的防治作用，副作用少，较传统磷结合剂明显为优。 1.盐酸司维拉姆 (sevelamer hydrochloride) 盐酸司维拉姆是阳离子聚合物,它所携带的多个胺基可在小肠内质子化而带正电荷，通过离子交换和氢键与小肠中的磷酸根结合。在 pH7.0时，与磷酸根的结合作用最佳，在体外每克可结合2.6 mmol磷酸根。当小肠内 pH大于7时，因为质子化的盐酸司维拉姆转化成了不带电荷的原形，与磷酸盐的结合能力明显下降。研究发现，健康受试者连续口服本品5d后血清磷水平和尿中磷排泄显著减少，提示可与食物中的磷结合后从粪便排出。盐酸司维拉姆降低血清磷浓度的同时，还可使血清钙浓度、总胆固醇浓度和低密度脂蛋白胆固醇浓度显著降低，而甘油三酯、高密度脂蛋白和血白蛋白则没有改变。对胆固醇的作用是其与胆汁酸结合的结果。同位素标记本品后的健康受试者试验表明，本品口服后不吸收，几乎 100 %以粪便排泄。盐酸司维拉姆是新颖的磷酸根结合剂，不含钙和铝是其突出的优点，可有效地使没有透析的慢性肾衰患者血清磷酸水平降低。它可作为钙盐的合理替代品，用于肾功能衰竭晚期患者高磷血症的治疗。也可利用其与骨化三醇结合的特点，控制患者体内的甲状旁腺素水平和代谢性骨病，而不会引起高钙血症或铝中毒。 Koiwa 等进行了一项为期12周的随机开放性标识的临床试验，将盐酸司维拉姆和碳酸钙用于86名血液透析患者，所有的患者前4周每天口服碳酸钙3.0g，中间4周改为每天口服盐酸司维拉姆3.0g，后4周时将86名患者随机分成3组，A组：盐酸司维拉姆 3.0 g/d；B组：盐酸司维拉姆3.0 g/d 和碳酸钙3.0 g/d；C组：碳酸钙3.0g/d。结果有34名患者出现盐酸司维拉姆的不良反应，其中24名患者退出试验，而且A组有13 名患者退出。B组患者血清磷水平较A组和C组明显下降，A组和C组血清磷水平则相似，可见盐酸司维拉姆和碳酸钙联合应用在降低血清磷水平方面具有累加效应，而且耐受性和医从性较好。Hideki 等对56名终末期肾病维持性血透患者应用盐酸司维拉姆和/或碳酸钙治疗高磷血症进行回顾性研究发现，联合应用盐酸司维拉姆和碳酸钙治疗者血清磷水平和钙磷乘积比单独应用盐酸司维拉姆治疗者降低更明显。但是联合应用盐酸司维拉姆和碳酸钙治疗与单独应用盐酸司维拉姆治疗均会显著增加血清中PTH 水平，而且单独应用盐酸司维拉姆可使PTH水平增加更明显，故在应用盐酸司维拉姆治疗期间有必要监测血清中PTH水平，并且可通过联合应用碳酸钙来预防血清中PTH水平过度增加。盐酸司维拉姆不仅能有效地控制血清磷水平，而且还可以改善血脂异常，不增加冠状动脉和主动脉钙化的发生率，又不引起体内蓄积，是一种较理想的磷结合剂。 虽然盐酸司维拉姆在治疗高磷血症上是一个重大的进步，但仍然不是一种理想的磷结合剂，它的缺点主要表现在以下几点：药物的使用剂量大，价格较高，严重的影响了患者用药的依从性；盐酸司维拉姆在pH7时药效最佳，pH值较低时，其结合磷酸盐的潜能显著减低，而在体内司维拉姆与磷的结合主要发生在胃和近端小肠；研究表明大剂量的盐酸司维拉姆能显著降低脂溶性维生素A、D、E、K的吸收。 司维拉姆常出现患者不能耐受的胃肠道反应，如恶心、腹泻、胃肠胀气、便泌和消化不良等。有报道称盐酸司维拉姆轻度降低血碳酸氢盐浓度并可能导致骨