李志裕《药物化学》8 镇痛药.pptVIP

镇痛药 （Analgesics） 镇痛药（Analgesics） Agents that decrease pain are referred to as Analgesics or as Analgetics. There are a number of classes of drugs to be used to relieve pain. Relieving pain drugs Nonsteroidal antiinflamatory agents: acting on peripheral site for mild-to-moderate pain, often having an anti-inflamatory effect associated with their pain-killing action. Anesthetics: inhibiting pain transmission by nonreceptor-mediated actions on nerve cell memberanes. All central nervous system depressants cause some decrease in pain perception. 镇痛药 镇痛药是指作用于中枢神经系统，选择性地抑制痛觉，但并不影响意识，也不干扰神经冲动传导的药物。 包括阿片生物碱中的主要成分吗啡，对吗啡进行结构修饰或结构简化发展的合成镇痛药及体内存在的具有吗啡样镇痛作用的肽类物质。它们通过与体内存在的阿片受体（μ、κ、δ等）结合呈现镇痛及多种药理作用。又称为阿片类镇痛药药物（Opioid Analgesics） 麻醉性镇痛药(Narcotic Analgesics) Narcotic Analgesics literally means that the agents cause sleep or loss of consciousness in conjunction with their analgesic effect. The term narcotic has become associated with the addictive properties of opioids and other CNS depreesants. 一、天然活性成分 吗啡的发现 公元前200年古希腊人用罂粟的浆汁（阿片）来治疗疾病 1805年，人们从罂粟未成熟的浆果中提取分离得到纯品吗啡 1925年才阐明其化学结构 1952年全合成成功 1968年证明其绝对构型。 吗啡的化学结构 含5个手性中心（5R，6S，9R，13S和14R），B/C环呈顺式，C/D环呈反式，C/E环呈顺式 吗啡的化学结构特征 3-酚羟基：具弱酸性，易氧化 6-醇羟基：中性，易脱水 醚桥键：中性，对酸不稳定，易失水 N-CH3：碱性，可用于成盐 7,8-双键：可用于还原成饱和环 吗啡的氧化 吗啡的脱水重排 吗啡有许多颜色反应：盐酸吗啡水溶液遇中性三氯化铁试液呈蓝色 二、吗啡的结构改造 吗啡3位酚羟基醚化 吗啡3位酚羟基醚化常可导致镇痛活性降低, 临床上主要用于镇咳。。 甲基化得到可待因（Codeine, 15/100) 乙基化得到乙基吗啡（Ethylmorphine, 10/100） 吗啡3位酚羟基醚化 可待因 R = CH3， 乙基吗啡 R = C2H5， 吗啡6位醇羟基 吗啡6位醇羟基醚化或酯化镇痛作用增强，成瘾性加强。 将吗啡分子中两个羟基酯化，其二乙酸酯称为海洛因（Heroin，2.4倍）镇痛作用强于吗啡。 吗啡6位醇羟基 异可待因 R = Me 5倍 6-乙酰吗啡 R = Ac 4倍 吗啡6位醇羟基 其他部位的修饰 将吗啡结构中7、8位双键氢化还原，6位醇羟基氧化成酮称为氢吗啡酮（Hydromorphinone），镇痛作用为吗啡8~10倍；将氢吗啡酮的3位羟基甲基化得到氢可酮（Hydrocodone）。 在氢吗啡酮分子中14位引入羟基称为羟吗啡酮（Oxymorphone）镇痛作用强于吗啡，但副作用也增大；将羟吗啡酮的3位羟基甲基化得到羟考酮（Oxycodone） 在双氢吗啡酮的5位引入甲基得到米托帮（Metopon），其镇痛作用与成瘾性分化较为显著，镇痛作用比吗啡强3倍，而且成瘾性小。 其他部位的修饰 氢吗啡酮：R = H，镇痛作用为吗啡8~10倍； 氢可酮: R = Me； 其他部位的修饰 羟吗啡酮, R = H, 镇痛作用强于吗啡，但副作用也增大； 羟考酮, R = Me 米托帮 吗啡的N-CH3 吗啡的N-CH3去除后活性丧失； 将吗啡的叔胺改成季铵盐后，活性显著降低； 用其它烷基，链