APC在肠上皮稳态及肿瘤中作用.docVIP

APC在肠上皮稳态及肿瘤中作用【摘要】 APC是存在于腺瘤性结肠息肉病和大多数单发结肠直肠肿瘤中的突变基因。APC蛋白通过结合β-连环蛋白和Axin，负向调节Wnt信号通路。APC能保持肠上皮细胞的稳态，抑制肿瘤生长。通过对APC上皮细胞生理学的研究，有助于解释肿瘤发生、预防及治疗。? 【关键词】腺瘤性结肠息肉病(APC)；Wnt信号通路；DLG；肠上皮细胞的稳态 1 APC基因定位及其合成蛋白? APC基因位于染色体5q21上[1]，拥有8538对开放阅读框，包含了15个外显子，能编码一个312 kDa，由2843个氨基酸组成的大蛋白分子-APC。APC的N末端有一个寡聚结构域和一个犰狳类结构域；中央有3组15个氨基酸组成的重复序列和七组20个氨基酸组成的重复序列；C末端有一个碱性结构域，EB1的结合位点以及DLG的哺乳类同源体。 2 APC的表达? 位于小肠绒毛上半部分的小肠上皮和结肠隐窝上三分之一的直肠结肠上皮的细胞显示出APC的大量表达，而位于小肠隐窝的肠上皮和结肠隐窝下部三分之二的结肠直肠上皮细胞则显示出APC的微弱表达，甚至不表达[2]。这类表达方式有一个例外：在小肠隐窝基底的Paneth细胞中发现有APC的显著表达。 3 APC的定位? APC定位并作用于四个亚细胞区域（细胞质、细胞核、细胞膜联合及微管末梢联合）[3]。APC主要存在于细胞浆，偶尔也能在细胞核中被发现[4]。APC含有两个核定位信号位点(NLSs)，分别跨越了氨基酸1767-1772和2048-2053[5]。 4 APC的结合配体DLG? APC通过C末端的S/TXV序列连接到DLG，DLG是蛋白质膜伴随鸟苷酸激酶(MAGUK)家族的成员，作用类似结构蛋白[6]。DLG在细胞间黏附中发挥了重要作用[7]。在果蝇和秀丽隐杆线虫，DLG同族体参与了上皮细胞的排列和突触形成[8]。在脊椎动物，DLG对分泌过程有调节作用[9]，还能促进淋巴瘤的生成[10]。 5 APC抑制Wnt信号通路? APC能结合到β-连环蛋白，axin和GSK3β[11]，促进β-连环蛋白被GSK3β的磷酸化。磷酸化的β-连环蛋白经过蛋白酶体依赖性的降解，从而抑制Wnt信号通路[12]。突变的APC缺乏β-连环蛋白结合位点，因此无法介导β-连环蛋白的裂解；过量的β-连环蛋白进入细胞核中，并结合到T细胞因子(TCF)/淋巴增强因子(LEF)转录因子家族，改变多种基因的表达。 6 APC参与细胞的极化和移行? APC的犰狳类结构域能结合：APC激发的鸟嘌呤核苷酸交换因子(ASEF)；驱动蛋白超家族联合蛋白3(KAP3)；Rac1和Cdc42的效应物-IQGAP1[13]。ASEF的过度表达会降低E-钙粘蛋白-介导的细胞间黏附[14]。IQGAP1是APC和肌动蛋白丝之间的接头[13]，定位于基底外侧膜，并调节上皮细胞间接触[15]。IQGAP1也积聚在肌动蛋白丝的前缘和横向连接，促成细胞移行[16]。APC可以直接的结合到微管，也可以通过EB1间接的结合到微管[11]。APC的碱性结构能激发微管蛋白在体外的聚合，当它在上皮细胞上得到表达后，能结合到微管。APC的C末端也能结合到EB1（微管的阳性末端结合蛋白）[11]。EB1参与了细胞有丝分裂，并在保证微管完整性，保持细胞形态，执行细胞周期检查机制中发挥了作用。通过与KAP联合，APC也能与驱动蛋白超家族(KIF) 3A-KIF3B蛋白相互作用[17]。 7 APC与细胞凋亡? 在含有未活化的APC 等位基因的人类结肠直肠癌细胞中，诱导性的表达APC，会诱导凋亡。在携带突变的APC 的果蝇中，由于凋亡过度，导致了视网膜的退化，并伴有神经元的分化缺陷，这表明果蝇的APC抑制神经元的凋亡。APC通过加速与半胱天冬酶活性相关的细胞凋亡，从而诱导凋亡[18]。 8 结论和展望? 肿瘤抑制因子APC在小肠和结肠直肠上皮中有多种可能的作用。APC在亚细胞定位上有着诸多功能。APC通过它的调节因子-β-连环蛋白或联合其他结构域发挥作用。对APC的基础遗传学和生理学的良好理解将对结肠直肠癌的预防和治疗策略的发展有所启发。体外试验和对遗传学动物模型的分析将揭示APC在生理学和病理学领域的更多功能。 参考文献 ［1］ Galiatsatos P， Foulkes D (2006) Familial adenomatous polyposis.Am J Gastroenterol 101:385-398． ［2］ van de Wetering M， Sancho E， Verweij C， de Lau W， Oving I，Huri