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比较顺铂不同给药方式对腹膜移植瘤影响【摘要】 目的 通过比较腹腔内大小剂量化疗的疗效，同时观察肿瘤局部及外周血中化疗药的药代变化，比较两种疗法的疗效优劣。方法 建立黑色素瘤移植鼠模型；分别观察比较大（12 mg/kg）小?（4 mg/kg）?剂量顺铂行腹腔内注射后荷瘤鼠的腹膜瘤结节减少情况，并取鼠大网膜及外周血测定含铂量。结果 在动物实验中，与空白对照相比，大小剂量顺铂组瘤结节数量均明显减少；用药后第3、6天时，大剂量顺铂组瘤结节为(126．00±13．68)、（168．17±15．14），而小剂量顺铂组瘤结节分别为（91．17±13．83）、（92．00±11．33），后者明显少于前者，且(P 1．3 建立黑色素瘤移植鼠模型 制备黑色素瘤细胞悬液 ［2］。预实验取C57BL雌性纯系小鼠30只，每只小鼠腹腔内注射黑色素瘤细胞8×105个（0．2 ml），注射后24 h开始处死鼠，剖腹探查腹膜、大网膜、肠系膜，观察有无瘤结节形成。每24 h处死3只，待肉眼可见瘤结节形成后，停止处死鼠。余下的鼠留下观察生存时间。同法制备荷瘤鼠72只予正式实验。 1．4 移植瘤给药实验 于C57BL小鼠接种B16细胞后72 h，取荷瘤鼠72只，随机分为3组，每组24只。1组为对照组，于小鼠腹膜形成瘤结节后，腹腔注射生理盐水0．2 ml；2组为大剂量顺铂组，腹腔注射cDDP 12 mg/kg；3组为连续小剂量顺铂组，cDDP每天用量为4?/?，连续腹腔注射3 d。每组分别于用药后1、2、3、6 d处死鼠，每组每次处死鼠6只，计数腹膜（包括胃大小网膜、肠系膜、腹壁）瘤结节数，2、3组同时剪取鼠大网膜并取外周血，大网膜在?40℃保存，血在4℃保存，留待测定其内含铂量。 1．5 测定组织及外周血的含铂量 采用原子光谱吸收仪测定含铂量［3］。分析条件：波长265．9 nm、灯电流12．5 mA、狭缝0．4 nm、石墨炉为管型（全热解）、载气流量200 ml/min、进样量10 μl。测定条件：测定方式为峰高法、扣背景方式为塞曼（ZAA）。组织处理方法采用硝酸?高氯酸湿法分解方式，外周血可直接测定。 1．6 统计学方法 采用SPSS10．0统计软件，行独立样本t检验。 2 结果 2．1 瘤细胞在小鼠腹腔内的种植情况 小鼠腹腔内种植8×10?5个黑色素瘤细胞后48 h均可见肉眼结节形成，瘤结节为黑色，主要见于大网膜、肠系膜、腹壁。预实验未处死的荷瘤鼠2周时均存活良好。 2．2 移植瘤给药实验结果 与对照组相比，腹腔内注射cDDP后第1、2、3、6天时，小鼠腹膜瘤结节数均明显减少。且在第3、6天时，连续小剂量顺铂组的小鼠腹膜瘤结节数明显少于大剂量顺铂组，见表1。 2．3 大网膜组织及外周血含铂量结果 在腹腔内注射cDDP后第6天时，连续小剂量顺铂组的小鼠大网膜中含铂量明显高于大剂量顺铂组，且具有统计学意义(r=0．9973)，见表2。在腹腔内注射cDDP后第3、6天时，连续小剂量顺铂组的小鼠外周血含铂量明显低于大剂量顺铂组，且具有统计学意义?(r=0．9978)?，见表2、3。 3 讨论 腹膜肿瘤多为恶性，且大部由肝，胃，结肠，卵巢等的恶性肿瘤转移而来。全身化疗虽有一定的作用，但血液中药物浓度达到峰值快，维持数分钟即下降，2～4 h内近于完全消失，腹腔内药物浓度低，治疗效果不理想。Dedrick等［4］于1978年建立了腹腔内给药的药代动力学实验模型―两室模型。他认为对于腹腔肿瘤患者，身体可看成是由体循环和腹腔两室组成的，药物进入腹腔后以一定的速度被清除，清除的速度由药物本身的因素如摩尔重量、电荷性、脂溶性和腹膜两方面共同决定的。分子量大，脂溶性小的药物在腹腔中清除的慢，而药物在体循环中是由肝代谢和肾清除，清除的快。因而腹腔内给药可提高并保持药物在腹腔内的浓度，较体循环给药有动力学优势。因而腹腔内化疗在临床上被广泛采用。多数学者［5?8］从动物及人体试验中已肯定了腹腔内化疗的疗效。与经静脉化疗组相比，腹腔化疗组的腹腔肿瘤复发率明显减少，且术后早期化疗更为合理，疗效更加肯定［9，10］。然而多数患者腹腔内化疗常伴有许多并发症如恶心、呕吐、腹痛、白细胞减少、持续性肠麻痹，严重者出现肠瘘、吻合口瘘和化学性腹膜炎、肠粘连、肠梗阻，严重者形成腹腔粘连和腹膜纤维化，并严重影响疗效［11］。这些并发症主要是因为化疗药的一次使用剂量过大引起的化学性损伤及毒性反应所致。并且，不仅仅是腹腔内大剂量化疗会带来严重的副损伤，大剂量的动静脉化疗也会致较重的不良反应。近年，有研究显示，静脉小剂量多次化疗也取得了较满意的疗效。 我们的实验结果表明，与对照组相比，用药后第2、3、6天时治疗组腹膜瘤结节数明显减少，有