蛋白酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物不良反应及疗效性价比.docVIP

蛋白酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物不良反应及疗效性价比[摘要] 目的:探讨蛋白酪氨酸激酶抑制剂抗肿瘤的不良反应与疗效性价比。方法:回顾性分析2007年1月1日～2008年12月30日的抗肿瘤蛋白酪氨酸激酶抑制剂的不良反应报告。结果:VEGFR引起的不良反应数最好;主要的不良反应的临床表现都是变态反应与消化系统反应;多靶点酪氨酸激酶抑制剂的价值相对较高。结论:蛋白酪氨酸激酶与细胞的增殖、分化、迁移和凋亡有着密切的关系,筛选出合理酪氨酸激酶抑制剂已经成为开发抗肿瘤药物的新途径。 [关键词] 蛋白酪氨酸激酶;酪氨酸激酶抑制剂;信号转导;抗肿瘤药物 [中图分类号] R730 [文献标识码]B [文章编号]1674-4721(2009)07(b)-072-02 恶性肿瘤的治疗长期以来是一个世界性的难题。以往对肿瘤的治疗是通过发现肿瘤并破坏来实现,现在随着对细胞信号传导途径研究的不断深入,人们对肿瘤细胞内部的癌基因及抗癌基因的作用了解得越来越深入,使得针对肿瘤的特异性分子靶点设计新的抗肿瘤药物成为可能。蛋白酪氨酸激酶(PTK)是一组酶系,分受体型和非受体型。常见的受体型包括表皮生长因子受体(EGFR)家族、胰岛素受体家族、血小板衍化生长因子受体(PDGFR)家族、血管内皮生长因子受体(VEGFR)家族、纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族等;非受体型包括SRC、ABL、JAK、ACK、CSK、FAK、FES、FRK、TEC、SYK家族等[1]。了解和掌握抗肿瘤PTK抑制剂常见的尤其是严重的不良反应,有针对性地为肿瘤患者选择适宜的化疗方案,尤其是在联合化疗时选用毒性不重复和互不交叉耐药的药物联合应用,既可以增加疗效,也可以减少药物的不良反应。 1 资料与方法 收集本院2007年1月1日～2008年12月30日的抗肿瘤PTK抑制剂ADR报道68例,其中,男30例,女38例,年龄48～82岁,平均(52.5±4.6)岁进行统计、分析。 2 结果 2.1 引起ADR的药品种类 本组抗肿瘤TK抑制剂种类涉及表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(EGFR)、血管内皮细胞生长因子酪氨酸激酶抑制剂(VEGFR)及多靶点酪氨酸激酶抑制剂等,现将所收集68例ADR涉及的药品进行统计,引起ADR的药品种类及构成比。 2.2 ADR的主要类型 本院报道的68例抗肿瘤药不良反应中,主要的不良反应的临床表现都是变态反应(20例)和消化系统反应(18例),造血系统(13例)、呼吸系统(7例)、心血管系统报道(10例)较少,说明报道的不良反应都是患者自己发现,及时反馈给医护人员,但是很多内在隐蔽性的器质性病变更需引起医护人员注意。 2.3 治疗成本 各类PTK抑制剂的治疗成本。 3 讨论 肿瘤的治疗一直是一个世界性的难题,随着对肿瘤细胞信号传导途径研究的不断深入,针对肿瘤的特异性分子靶点设计抗肿瘤药物极具发展前景。但其长期使用导致的不良反应也不容忽视。蛋白酪氨酸激酶(PTK)是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质,在细胞内的信号转导通路中占据了重要的地位,调节着细胞体内增殖、分化迁移和凋亡等一系列生理过程[2]。PTK是多种肿瘤最常见的生长因子受体,抑制其活性可破坏肿瘤细胞的信号传导,抑制肿瘤细胞增殖和新生血管形成,而对正常细胞影响较小。目前已有几十种PTKs抑制剂和抗体进入Ⅰ～Ⅲ期临床试验阶段,好多已经上市。目前已经发展了多种靶向PTKs的方法,这些抑制剂根据它们作用的方式有不同分类。RTKs是多结构域的蛋白,其功能结构域(Mg-ATP联合结合位点)近年来成为药物设计最有前景的靶点。随着对蛋白质三级结构认识的发展,已有50多种蛋白激酶的结构被确定,弄清楚“ATP结合位点”各部分(腺嘌呤区域、糖基区域、疏水区、磷酸结合区)分子问的相互作用以促进药物的发展。尽管ATP结合位点在酪氨酸激酶高度保守,在激酶结构域结构很小不同允许发展高选择性的抑制剂。 表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(EGFR)是迄今为止研究最为广泛的口服小分子抑制剂,目前已上市的表皮生长因酪氨酸激酶抑制剂主要有吉非替尼、埃罗替尼和拉帕替尼等。最常见的不良反应为腹泻、皮疹、瘙痒、皮肤干燥和痤疮,发生率20%以上,一般见于服药后1个月内,通常是可逆性的。大约8%的患者出现严重的药物不良反应(ADR)。因ADR停止治疗的患者仅有1%[3]。在美国接受吉非替尼治疗的患者,间质性肺病的发生率约为0.3%,但是一旦发生,危险性大、死亡率高。日本学者Okamoto等报道了首例因服用吉非替尼而导致严重间质性肺炎而死亡的病例。患者给药8 d后即出现呼吸困难,尽管给予大剂量类固醇激素治疗,但仍然在给药13 d后死亡。在日本吉非替尼药物引发间质性肺炎的发生率(