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超声微泡在心血管疾病治疗领域应用探究进展[摘要] 随着超声微泡造影剂研制的进展和临床应用,超声微泡不仅应用于超声显像,还可用于促进生物活性物质进入组织,实现药物或治疗性基因的定向释放,从而增强靶器官治疗效果,是一种高效、安全、无创、易于操作的治疗手段。作者简要综述超声微泡传输物质的机制及其在心血管疾病治疗应用中的研究进展。 ［关键词］ 超声; 微泡造影剂; 心血管疾病; 治疗； 综述 ［中图分类号］ R459.6 ［文献标识码］ A ［文章编号］ 1671-7256(2011)02-0248-04 doi：10.3969/j.issn.1671-7256.2011．02.044 超声波是一种机械波,其频率通常高于人耳听觉的上限(20 kHz)。自P.Langevin在1916年研究水下超声波开始,超声的应用渗透到众多领域。1972年灰阶超声问世,超声在医学领域广泛应用。超声微泡是医学超声的又一进展,目前主要应用于超声显像诊断。微泡在超声显像诊断方面,主要是利用声波对气体反射比液体大,改变声波与组织间的吸收、反射和折射等相互作用,使超声回声增强,得到更高的对比分辨力。而在超声微泡能辅助基因、药物传输这一观点提出后,超声微泡作为运送生物活性物质载体的研究,使得超声微泡在治疗领域的研究吸引了很多的关注。我们对近年来超声介导微泡技术在心血管疾病靶向治疗中的应用及相关研究作一综述,重点介绍超声微泡传输物质的物化机制,以及其在心血管疾病治疗中的研究进展。 1 超声微泡生物活性物质的递送 1.1 超声微泡 超声微泡造影剂是由生物相容性材料制成的外壳和核心气体填充后组成［1］。外壳主要由蛋白质、脂类或者生物聚合物组成,外壳厚度从10 nm至200 nm不等,而高分子量和低水溶性的填充气体(氟碳或六氟化硫)构成了造影剂的核心部分。目前多数研究选用含有全氟显气体的白蛋白或脂质外壳的微泡。这类微泡具有易碎(中等强度声强下即破裂)和易制作优点。 自Gramiak等［2］于1968年报道了第一例超声造影剂注射后增加心室动脉的超声波信号后,超声造影剂开始应用于临床。至今，超声微泡造影剂的发展分成3个阶段［1］：第一阶段造影剂代表类型为Echovist,多为空气或者氧气,无膜包被,尺寸大,由于其不稳定性,在血液中持续时间较短,无法通过肺循环,因而只能对右心显影,应用受到了很大限制。第二阶段超声造影剂代表类型为Albunex和Levovist。其填充气体为空气,包被白蛋白、脂类、聚合物或活性剂作为外壳,稳定性好,尺寸小,自此超声造影剂开始向微泡级别发展。第三阶段造影剂代表类型为Optison和SonoVue,造影剂内含氟碳类气体,有膜包被,稳定性较前显著提高。 1.2 超声微泡物质递送 微泡的生物学特性使其成为将基因或药物等递送到靶细胞或组织中的理想手段。微泡承载生物活性物质主要通过以下方式:（1) 药物附着在微泡表面；（2) 药物镶嵌在微泡外壳内；（3) DNA非共价结合到微泡表面；（4) 微泡内部装载药物、气体等；（5) 疏水性物质纳入油性材料层包绕在微泡核心和外壳之间。将载有目的基因或者药物的超声微泡经静脉注射后,在靶细胞或组织给予一定条件的超声照射,可明显提高体内细胞、局部组织的基因转染率或药物浓度［3-4］。 超声单独作用已经证实有提高DNA摄取,药物、蛋白组织运送作用,其重要机制之一为超声空化效应［5］。超声空化是强超声在液体中引起的一种特有的物理现象。人工注入的超声微泡可被看作是人造的空化核,用以增加血液中空化核的浓度,从而降低空化阈值,低剂量超声即可产生空化效应［6］。微泡在靶向区域破裂,提高了目标部位的药物浓度,同时空化效应使细胞膜表面形成许多大小不等、数量不一的小孔(声孔效应),细胞膜的通透性增加,使得大分子物质更容易进入细胞或组织内。 2 超声微泡在心血管疾病治疗中的应用 超声微泡造影剂在心血管疾病中治疗中的应用主要包括以下几个方面： 2.1 介导基因转染 超声微泡的一些特性正满足基因治疗载体所需的特点,如低毒性、低免疫原性、低创伤、可重复性、靶向性。国内外学者研究发现，超声微泡造影剂可作为一种新型的体内基因转染载体。首例超声微泡心脏基因治疗是将表达β-糖苷酶的腺病毒重组体连接到白蛋白微泡,由静脉注射的同时对心脏进行超声波干预,实验证实实验组鼠心脏β-糖苷酶表达量较对照组提高10倍。腺病毒载体存在器官特异性低,免疫原性大等缺陷,限制了其反复应用，后来使用超声微泡传递裸DNA质粒至兔心脏以克服腺病毒载体的主要缺陷。相对于腺病毒载体,超声微泡传递裸DNA可以达到100%的器官特异性,因为DNA进入循环后可迅速被血浆中的DNA酶降解,所以不会转染到其他组