过氧化物酶体增殖物活化受体γ及配体及胰腺疾病相关性探究进展.docVIP

过氧化物酶体增殖物活化受体γ及配体及胰腺疾病相关性探究进展[中图分类号]R576 [文献标识码]A [文章编号]1672-4208(2009)11-0040-03 过氧化物酶体增殖物活化受体γ(PPARγ)是一类由配体激活的核转录因子，属于核激素受体超家族。其广泛存在于各类组织细胞中，参与各种炎症反应、肿瘤等细胞因子基因的转录表达过程，越来越受到人们关注。其在消化系统特别是胰腺组织的特异性存在，为胰腺疾病发病机制和治疗方法的探讨提供了新的视野。本文就其与胰腺相关疾病的研究进展进行综述。 1　PPARγ及其配体概述 1.1　PPAR亚型、组织分布PPAR为配体依赖性转录因子，属于II型核受体超家族成员，有三种亚型：PPARa、PPAR13(即PPAR8)、PPARγ。其组织表达具有特异性。PPARa在肝细胞、棕色脂肪组织、肾、心脏高表达，在回肠、肾上腺和膀胱中等表达，在小肠、骨骼肌、胸腺、睾丸、肺、胰腺、胎盘中低水平表达；PPARζ表达较为广泛，主要在肠、肾、心表达，除脂肪组织和肝脏外其他组织中含量均比另两类亚型高；PPARγ主要在肝脏、肾脏、心脏高表达，在肺、脑、睾丸、骨骼肌、脾等均中低表达。PPARγ编码基因位于染色体3p25，编码三种PPARγmRNA：γ1、γ2、γ3。PPARγ1为主要亚型，分布与PPARa相似，PPAR啦主要分布在脂肪、平滑肌、免疫系统、肝脏、视网膜；PPARγ3主要分布在脂肪细胞、巨噬细胞和结肠。 PPARγ能被过氧化物酶体增殖物激活表达，即被脂肪酸、白三烯拮抗物、邻苯二甲酸盐等化合物激活。转录后调控依赖于配体结合，激活后常与维甲酸受体(RXR)或糖皮质激素受体结合成异二聚体，在于其上有靶基因的特异性DNA序列结合，即过氧化物酶体增殖物反应元件(peroxi-some proliferators responsive element，PPRE)，从而发挥转录后调控作用PPAR/RXR能被PPARγ的配体或RXR的配体单独或协同激活。主要经历三个步骤：1)无活性PPAR在配体、热休克蛋白72或受体配体作用下。经细胞信号转导使PPAR的磷酸化改变；2)活化受体通过与靶基因启动子去的PPRE识别，以异二聚体发挥作用；3)异二聚体在其他共同激活蛋白或抑制蛋白参与下调控靶基因的激活或抑制，发挥生物学效应。其配体已经作为一类治疗糖尿病的临床药物广泛应用，同时许多研究还显示其在肿瘤细胞的增殖、分化、凋亡机制中还具有调控作用。 1.2　PPAγ配体　PPARγ配体包括天然配体和合成配体两类：合成配体主要为噻唑烷二酮类药物，包括哌格列酮、环格列酮、曲格列酮(TGZ)及罗格列酮等，对PPAγ有高度选择性，临床用于2型糖尿病的治疗，其用于炎症反应调控的研究正在进行中；含有酪氨酸结构的药物如GW1929、GW7845等；a烷基B苯丙酸类物质如SB213068；苯乙酸衍生物L-796449；某些非甾体类抗炎药物如氟灭酸、布洛芬等，为PPARγ较弱的配体。天然配体来源于饮食及机体代谢产物，饮食来源的多不饱和脂肪酸如亚油酸、亚麻酸等，主要为前列腺素D2衍生的一系列代谢产物，以1，5一脱氧一前列腺素J2(15d―PGJ2)的应用最为广泛。 2　PPARγ及其配体与胰腺癌 胰腺癌可有上腹不适隐痛、食欲减退消瘦、梗阻性黄疸、腹部包块、腹水等症状体征及肝肺骨骼等的早期转移表现，发展迅速，确诊时往往已进人晚期，失去手术时机，确诊患者的5年生存率仅有1～4％。 研究显示PPARγ在人类的胰腺癌细胞和组织中有明确的表达，而邻近正常组织中无表达。其活化能致肿瘤细胞生长停滞诱导脂肪细胞、单核细胞和肿瘤细胞的分化，促进肿瘤细胞凋亡。可以通过促进胰腺癌细胞凋亡、抑制肿瘤新生血管生成而参与胰腺癌的发生和发。 国内董育玮等对于PPARγ在胰腺癌中的作用机制的一系列相关研究显示，PPARγ在胰腺癌的生长中起负调节作用，PPARγ配体15d―PGJ2及维甲酸受体α(RXRot)配体9-cis-RA联合培养的瘤细胞细胞周期G1期停滞，s期比例下降；与对照组相比，15d―PGJ2组、9-cis―RA组及联合组中裸鼠移植瘤组织p27Kipl表达显著增加，而p21Wafl表达无明显改变，罗格列酮体外实验也证实到相同的结论。罗格列酮治疗组中PCNA主要表达于未发生坏死的肿瘤细胞处，且表达强度和区域小于非治疗组，提示可能通过上调p27Kipl、p21 Wall表达，下调PCNA表达，诱导细胞周期G1期停滞及抑制s期发展；胰腺癌细胞分泌的VEGF受到抑制且呈时间和剂量依赖性，罗格列酮能显著下调裸鼠移植瘤组织VEGF表达，免疫组化显示治疗组和对照组均有IV型胶原蛋白的表达，治疗组表达相对较少，对照组有新生微血管的形成