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透明质酸及膝骨关节炎探究进展骨关节炎(osteoarthritis,OA)随着人口老龄化时代的到来,已经严重影响了老年人的生活质量,其中以膝骨关节炎最为常见。OA的病因是多方面的,近年来细胞外基质(extracellular matrix,ECM)中的透明质酸(hyaluronic acid,HA)已经成为研究热点,现就HA在膝骨关节炎中的生物学作用及其治疗机制综述如下。? 1HA的理化特性? HA是一种独特的线性粘多糖,广泛存在于人体和动物结缔组织的ECM,由N-乙酞葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸双糖单位有规律地重复交联,形成高分子氨基聚糖,约含有12500个双糖单位,分子量为2.0×10?6～7.2×10?6。它是7种氨基聚糖中唯一不含硫酸基团者,且能以自由链形式在体内游离存在。关节内HA主要由软骨细胞和滑膜B细胞分泌,是关节滑液和软骨基质的重要成分[1]。具有较强的亲水性和高度粘弹性,此特性随HA分子量及浓度的不同而变化[2]。 HA在关节中的半衰期为1～2 d,在滑液中的浓度为2.5～4.0 g/L,基质中95%的HA在外周淋巴结中降解,其最终产物是水和二氧化碳。而血液循环中80%的HA由肝脏摄取,血浆中HA的半衰期为2.5～5.5 min, HA的降解酶主要是透明质酸酶,其次还有β-D-葡萄糖醛酸酶和β-D乙酞氨基葡萄糖酶。? 2 HA在关节中的存在形式和生物学作用? HA在关节中以下列几种形式存在并发挥作用:①与蛋白质结合成HA的蛋白复合物游离于关节液中,形成高度的粘弹性,对关节软骨起着减震和润滑等机械保护作用;②充填于滑膜细胞基质和渗入软骨表层的HA对滑膜细胞和胶原纤维起着支持和稳定作用;③软骨基质内的蛋白多糖以聚合体的形式存在,被包绕在胶原纤维间基质内,维持胶质网状结构充盈且具有高度弹性,而HA赋予软骨特殊的多孔性和弹性,因此HA与蛋白多糖的相互作用在维持软骨组织的完整性上起重要作用[3]。? HA不但具有抗压作用,而且对关节软骨起到化学保护作用,Forrester和Balazs证实无论是在体外或体内,HA溶液对吞噬细胞的游走、吞噬,前列腺素的释放,淋巴细胞的游走及向母细胞的转化都具有明显的抑制作用[2,3]。HA对炎性反应的主要调节作用为:(1)抑制前列腺素E的水平;(2)抑制炎性细胞的趋化及移动;(3)抑制吞噬细胞的吞噬作用;(4)抑制氧自由基的产生。其他氨基多糖不具有这种特性。? 3 HA与膝骨关节炎的关系? STOVE[5]研究证明,在膝骨关节炎退化软骨中,间质溶素的mRNA浓度显著增加。软骨基质中的蛋白多糖降解增加,使软骨结构破坏,粘弹性降低,进而使软骨下骨边缘骨质增生,滑膜炎性肿胀。同时,由于滑液中HA浓度和分子量降低,使润滑和抵抗机械力作用的功能产生障碍。Goldbergn[5-7]报道OA动物模型中滑液HA的含量较对照组有降低趋势。因此HA变化会对膝骨关节炎的发病产生以下作用:① HA粘弹性下降对关节的机械保护作用减弱,使软骨易于老化和磨损;② HA分子屏障作用减弱,使关节内的炎性介质和组织被破坏或降解产物和白细胞介素-1 (IL-1)等得以迅速扩散,加重滑膜炎症,并促进基质金属蛋白酶类(MMPs)的合成与激活,加剧软骨破坏;③ HA减少使其对滑膜细胞及胶原纤维支持和稳定作用减弱使之易于破坏;④HA分子量减少可解除HA对炎性细胞的抑制作用,使滑膜炎症加重;⑤HA粘弹性下降,使其对伤害性感受器的膜稳定作用减弱,使关节疼痛加剧,活动度下降。同时滑液回流障碍,使炎性介质、组织代谢产物在关节腔内堆积,可使滑膜炎症加重,而渗出物增多又可进一步降低HA浓度,使关节局部病变形成恶性循环。? 4 外源性HA的临床应用? Balazs[2]于二十世纪60年代首次提出粘弹性补充疗法的概念,通过向关节腔内注射大分子量的HA溶液,恢复关节的粘弹性,重建HA对关节软骨的保护作用,减轻滑膜炎症和改善关节功能。自1974年,外源性HA由Peyron等首次应用于关节腔内注射治疗OA,取得了良好的治疗效果,随之第二代、三代HA产品相继问世,如瑞典的Healon、澳大利亚的Etamucin、美国的Amvisc和Synvisc、日本的ARTZ以及国产的施沛特(Sofast)。? 目前对于HA的基础与临床研究不断进展,应用范围更为广泛,不仅用于治疗OA、类风湿性关节、创伤性关节炎,而且作为关节镜术中的软骨保护剂、腹腔肌粘连的抑制剂,还用于烧伤的矫形及眼科等方面的治疗。? 临床实验表明[8],膝关节内注射透明质酸制剂对疼痛的缓解较关节内注射安慰剂组明显,与口服NSAID组效果相当。另外,完成透明质酸临床研究组患者的疼痛缓解效果优于或者与关节内激素注射效果相当。尽管透明质酸对疼痛