MYC癌蛋白通过代谢通路影响肿瘤发生的研究进展.PDFVIP

·470· 中华血液学杂志2014年5月第35卷第5期 ChinJ Hematol，May 2014，Vol. 35，No. 5 ∙综述∙ MYC 癌蛋白通过代谢通路影响肿瘤发生的研究进展 纪濛濛 赵维莅 Advances of MYC oncoprotein in tumorigenesis through 细胞提供ATP 以适应缺氧环境。糖酵解产生乳酸过多最终 metabolism pathway Ji Mengmeng, Zhao Weili 使肿瘤细胞形成酸性微环境，这种微环境会引起糖酵解表型 Corresponding author: Zhao Weili, Department of 的表达［12-13］。最近的观点认为，正常分化的细胞通过线粒体 Hematology, State Key Laboratory of Medical Genomics, 氧化磷酸化产能，而增殖细胞和肿瘤细胞则优先通过效率较 Shanghai Institute of Hematology, Shanghai Rui Jin Hospital, 低的产能方式即有氧糖酵解产能，这种有氧糖酵解可以产生 Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 细胞分裂所需的核酸、氨基酸和脂质［14-15］ ，但由于其产生ATP 200025, China. Email: zhao.weili@ 的效率远小于正常细胞氧化磷酸化供能的效率，所以肿瘤细 MYC 基因家族包括L-MYC 、N-MYC 和C-MYC ［1-2］，在 胞需要摄取更多的葡萄糖以满足其增殖、生物合成及氧化还 伯基特淋巴瘤中发现的特征性染色体易位及其导致的MYC 原反应所需的能量。 突变标志着新的人类癌基因研究的开端。MYC 基因在70% 2. 肿瘤代谢相关的分子机制：原癌基因的激活和抑癌基 的肿瘤中存在过表达或突变，是最常见的高度扩增的癌基因 因的失活诱导了有氧糖酵解，导致肿瘤细胞代谢途径改 之一。MYC 高表达与前列腺肿瘤和三阴乳腺癌的侵袭性相 变［16］。MYC 是首先被发现的与调节有氧糖酵解有关的基 关，MYC 突变在多发性骨髓瘤（MM ）中发生率也很高［3-4 ］。 因，它可以直接激活乳酸脱氢酶A （LDHA ）基因和所有的糖 Notch 信号通路通过调节其下游MYC 的表达引起T 细胞淋 酵解基因［17-18］，还可激活调控线粒体生物合成和谷氨酰胺代 巴瘤/ 白血病的发生［5 ］ 谢的基因［19- 20］。突变的Ras 通过增加MYC 和缺氧诱导因 。MYC 基因过表达产生过多的MYC 转录因子，通过转录调节激活下游癌基因的表达，调控葡萄 子-1（HIF-1 ），引起糖酵解的增加。在有氧条件下，磷脂酰肌 糖转运、糖酵解、谷氨酰胺合成和脂肪酸合成等主要生理过 醇3-激酶（PI3K ）通路激活，可引起下游HIF-1 增加，在肾脏 程，引起营养摄取增多和生物能量累积［6 ］。另外，MYC 还可 肿瘤中抑癌基因VHL 的缺失可以稳定HIF-1 ，激活糖酵解基 激活涉及线粒体和核糖体生物合成和功能的基因［7 ］。更重 因［21 ］。 要的是，这些MYC 与肿瘤发生间的内在联系也提供了一系 异柠檬酸脱氢酶（IDH ）1 和IDH2 基因在继发性恶性胶 列新的治疗切入点，比如靶向MYC 治疗肿瘤和通过抑制代