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水相中α-羟基醛及其衍生物与炔、胺三组份偶联非对映选择性合成炔丙基胺的研究

一、研究背景与意义

炔丙基胺类化合物是一类具有重要生理活性和合成价值的有机中间体，广泛应用于药物化学、材料科学和天然产物合成领域。例如，在抗HIV药物、抗菌剂和抗肿瘤药物的研发中，炔丙基胺结构单元常作为关键药效基团存在。传统合成炔丙基胺的方法多依赖于有机溶剂体系，存在反应条件苛刻、环境友好性差、非对映选择性难以控制等问题。

水相有机合成作为绿色化学的重要发展方向，具有环境友好、资源丰富、操作安全等显著优势。α-羟基醛及其衍生物因分子中同时含有羟基和醛基两个活性官能团，在多组分反应中展现出独特的反应活性，可通过与不同亲核试剂的选择性作用构建复杂分子结构。然而，目前关于水相中α-羟基醛及其衍生物与炔、胺的三组份偶联反应研究较少，尤其是非对映选择性调控机制尚未明确，且尚未涉及腈类化合物在该体系中的应用，这极大地限制了该类反应的合成潜力。

本研究旨在建立一种高效、绿色的水相反应体系，实现α-羟基醛及其衍生物与炔、胺的三组份偶联反应，重点解决非对映选择性调控问题，并创新性地将腈类化合物引入反应体系，探索其对反应活性和选择性的影响，为炔丙基胺类化合物的绿色合成提供新策略，同时丰富水相多组分反应的理论研究和应用范围。

二、研究内容与技术路线

（一）反应体系的构建与优化

底物选择与预处理

选取不同取代基的α-羟基醛（如苯乙醛衍生物、脂肪族α-羟基醛等）及其衍生物（如α-羟基醛缩醛、α-羟基醛肟等）作为醛组分，考察取代基的电子效应和空间效应对反应的影响。

炔组分选择末端炔（如苯乙炔、丙炔、丁炔等）和内炔（如2-丁炔、1-苯基-1-丙炔等），研究炔烃结构对反应活性的调控作用。

胺组分选用脂肪胺（如甲胺、乙胺、二乙胺等）和芳香胺（如苯胺、对甲基苯胺、对氯苯胺等），探索胺的碱性和取代基性质与反应选择性的关系。

创新性引入腈类化合物（如乙腈、苯甲腈、丙腈等），研究其作为添加剂或共反应试剂对反应体系的影响。

反应条件优化

以反应产率和非对映选择性为评价指标，通过单因素实验和响应面法优化反应温度（25-80℃）、反应时间（1-24h）、pH值（3-10）、催化剂种类及用量（如铜催化剂、银催化剂、手性配体等）、底物摩尔比（α-羟基醛：炔:胺：腈=1:1-1.5:1-2:0.1-1）等关键参数。

对比不同溶剂体系（纯水、水-有机溶剂混合体系）的反应效果，验证水相体系的优势。

（二）非对映选择性调控机制研究

催化剂与配体的筛选

系统考察不同金属催化剂（Cu(I)、Cu(II)、Ag(I)、Au(I)等）对反应非对映选择性的影响，结合紫外-可见光谱、红外光谱等表征手段，分析催化剂与底物的相互作用。

设计并合成一系列手性配体（如手性膦配体、手性氮杂环卡宾配体、手性氨基酸衍生物配体等），与金属催化剂形成配合物，研究手性配体的空间构型和电子性质对反应非对映选择性的诱导作用，筛选出具有高选择性的催化体系。

反应中间体的捕获与表征

通过核磁共振（NMR）、质谱（MS）等技术捕获反应过程中可能形成的中间体（如亚胺中间体、炔基金属中间体等），明确中间体的结构和生成规律。

结合密度泛函理论（DFT）计算，分析中间体的稳定性和反应活性，揭示非对映选择性产生的热力学和动力学本质。

（三）腈类化合物在反应中的作用及创意应用

腈类化合物的作用机制

研究腈类化合物的种类、用量对反应产率和非对映选择性的影响，通过对比实验和光谱分析，探讨腈类化合物与催化剂、底物之间的相互作用，明确其在反应中的作用（如配体、质子转移试剂、溶剂化调节剂等）。

结合DFT计算，模拟腈类化合物参与的反应路径，揭示其对反应能垒和选择性的调控机制。

创意应用探索

基于腈类化合物的反应特性，设计“一锅法”合成含腈基的炔丙基胺衍生物，拓展产物的结构多样性。

利用腈基的反应活性，实现产物的后续转化（如水解生成酰胺、还原生成胺等），构建具有复杂结构的功能性分子，为药物中间体和功能材料的合成提供新途径。

三、预期成果与创新点

（一）预期成果

建立一种高效、绿色的水相反应体系，实现α-羟基醛及其衍生物与炔、胺的三组份偶联反应，产物产率达到80%以上，非对映选择性（dr值）大于9:1。

阐明反应的非对映选择性调控机制，明确催化剂、配体、底物结构和腈类化合物对反应选择性的影响规律，为水相多组分反应的选择性调控提供理论依据。

开发出基于该反应体系的创意合成方法，合成一系列具有潜在生理活性的含腈基炔丙基胺衍生物，并完成部分化合物的结构表征和初步活性测试。

发表高水平学术论文2-3篇，申请国家发明专利1-2项。

（二）创新点

体系创新：首次将α-羟基醛及其衍生