拉帕替尼合成工艺研究.pdfVIP

中 国兽 种 失 挚学报 JournalofChinaPharmaceuticalUniversity 2010，41(4)：317—320 317 拉帕替尼合成工艺研究 张庆文 ，周后元 ，尤启冬～ (上海医药工业研究院化学制药部 ，上海 200437；中国药科大学药学院，南京210009) 摘 要 报道 了拉帕替尼二对 甲苯磺酸盐一水合物 (1)的合成工艺研究。以6一碘喹唑啉一4一酮(3)为起始原料，依次经 氯化反应 (收率 88％)、与 5一甲酰基呋喃2一硼酸的 Suzuki偶联反应 (收率 96％)、与 2一(甲砜基)乙胺的还原胺化 (收率 94％)、与一水合对甲苯磺酸成盐(收率87％)和四氢呋喃一水 (8：2)结晶(收率70％)等5步操作制备 目标产物 1，总收率 48％。各中间体和 目标产物经 HNMR、”CNMR、ESI—MS表征。在工艺优化中革除 了柱色谱及对环境不友好的过量氯化 剂、含 卤溶剂，采用易于回收的非均相催化剂钯炭替代昂贵和难以处理的均相催化剂。所研制的合成工艺路线各步收率均 较高，而且操作简便，无需特殊试剂和条件 ，预期适合工业化生产的要求。 关键词 拉帕替尼 ；酪氨酸激酶抑制剂；合成工艺；分子靶向治疗；抗肿瘤药 中图分类号 TQ460．31 文献标识码 A 文章编号 1000—5048(2010)04—0317—04 Practicalsynthesisoflapatinib ZHANGQing．wen ，ZHOUHou．yuan，YOUQi．dong。 DivisionofMedicinalChemistry,ShanghaiInstituteofPharmaceuticalIndustry,Shanghai200437 。SchoolofPharmacy,ChinaPharmaceuticalUniversity,Nanjing210009，China Abstract Thispaperdealswiththedevelopmentofapracticalprocessforlapatinibtosylatemonohydrate(1)，a molecule—targetedantitumoragent．Thetargetproduct1wassynthesizedfrom commerciallyavailable6一iodoquin- azolin-4一one(3)inafive—stepprocesswithanoverallyieldof48％ viachlorination(88％ yield)，palladiumcar- boncatalyzedSuzukicouplingwith5．formyl-2．furylboronieacid(96％ yield)，reduetiveaminationwith2．(meth． ylsulfone)ethylamine(94％ yield)，saltformationwithp-toluenesulfonieacidmonohydrate(87％ yield)，andfinal crystallizationrfomTHF—water(8：2)(70％ yield)．Theintermediatesandthetargetproductwerecharacterized bymeltingpoints，H NMR，”CNMR，andESI—MS．Duringouroptimizedprocess，chromatography，largeexcessof chlorinatingagentandhalogenatedsolventthatareunfriendlytotheenvironmentwereallremoved；expensiveand difficult--to--handlehomogeneouscatalystwassuccessfullysubstitutedwithheterogeneouscatalystpalladium carbon whichcouldberecovered easily．In conclusion，thisstreamlined syntheticprocessoflapatinib tosylatemono— h