抗真菌上市新药及其合成评述.pdf

中国药师 2011年第14卷第8期 ChinaPharmacist2011，Vo1．14No．8 抗 真 菌 上 市 新 药 及 其 合 成 评 述 吴玮峰 张晔 (上海市奉贤区中心医院药剂科 上海201400) 关键词 抗真菌；合成；米卡芬净；伏立康唑 ；福司氟康唑；舍他康唑；鲁利康唑；泊沙康唑 中图分类号：R978．5 文献标识码：B 文章编号：1008-049X(2011)08—1203-04 近年随着广谱抗菌药、抗肿瘤药、免疫抑制药的广泛应 1 酯肽类抗真菌新药 用 。腹膜透析、器官移植 、放射治疗的普遍开展，以及免疫缺 1．1 米卡芬净(Micafungin1) 陷性疾病尤其是艾滋病的迅速蔓延，白念珠菌、新生隐球菌 米卡芬净由日本藤泽公司开发 ，属于含硫棘 白菌素类， 和烟曲霉菌等机会性深部真菌感染的发病率急剧上升。深 这类化合物含有磺酰氧基基团。米卡芬净于2002年 12月 部真菌感染在临床上已上升为第三大传染性疾病。最新统 在 日本上市 ，商品名为 Fungusrd，2005年3月通过美国FDA 计资料表明，艾滋病患者 中60％的直接死亡原因为深部真 认证，目前被批准用于治疗食 道念珠菌感染、骨髓移植及 菌感染。深部真菌感染 已成为癌症及免疫缺陷性疾病患者 AIDS患者中性粒细胞减少症的预防治疗 。 死亡的主要原因之一。并且 由于抗真菌药在各类患者中长 酯肽类微生物半合成，此类物质最早是 由Coleophoma 期大量应用于预防和治疗 ，使得真菌的耐药性越来越严重。 empetriF11899微生物产生 J，随后义发现了其他几种生产 深部真菌感染的发病率持续升高，致病性菌株不断增加，真 菌。Hino将这些微生物分为两类，一类是腔孢菌 (Coelomy— 菌耐药性问题 日益严重，成为 目前真菌病发展的三大特点。 cetes)，能够生产与 FR901379结构类似的脂肽抗生素 ，如 研制新一代广谱、高效 、低毒的抗真菌药仍然具有深远 的 FR209602和FR220897。它们与FR901379的差别在于某些 意义 。 氨基酸侧链的不同，但其脂肪酸侧链均为棕榈酸 ’；另一 由于临床迫切需要 ，近年各国进行了大量天然产物筛 类是丝孢菌(Hyphomycetes)，包括 Chalarasp和 Tolypocladium 选，设计合成与结构修饰研究，获得数以百计的具有抗真菌 parasiticum，它们所产脂肽类抗生素与FR901379有相同的肽 作用的新抗菌药与新化合物 ，并有几种化学合成药已经上 环 ，差别仅在于脂肪酸侧链不同 。 市，供临床应用。国内也 已有多篇有关抗真菌药研究”与 米卡芬净的生物合成与其他大多数多肽类药物一样，都 临床应用 等方面的综述，但在上市新药的设计合成方面 是由多肽合成酶将氨基酸前体连接而成。脂肽类化合物的生 的研究性报道却并不多见，而多数抗真菌药均为化学合成 物合成都离不开非核糖体多肽合成酶 (NRPSs)，许多经典的 药 ，因此对真菌感染的主要用药 的合成工艺研究将产生显 多肽类抗生素的合成机制已经为人们所知 “，这也给棘 白 著的社会效益和经济效益。本文对2002年以来上市的6 菌素类脂肽化合物生物合成机制的研究提供了参考依据。 个抗真菌新药及其合成研究进行 了总结 ，期望从其合成路 米卡芬净的合成路线如图1。关键侧链中间体 l0的制 线和结构类型中得到启发，为今后抗真菌药的研究提供 备由4．羧酸甲酯苯氧肟酰氯 (7)与4一戊氧基苯乙炔 (8)在 参考。 TEA催化下 的区域选择性 的 1，3-偶极环加成反应制得 通讯作者 ：吴玮峰 TelE—mail：wuweifeng_217@163．