HIF-1在肿瘤细胞中探究进展.docVIP

HIF-1在肿瘤细胞中探究进展肿瘤最主要的特征是肿瘤细胞的失控性生长，不断增加的细胞数及高代谢状态将导致绝大多数肿瘤耗氧量的增加，造成肿瘤内缺氧微环境的形成，且在实体瘤中表现更明显。肿瘤细胞适应缺氧的策略，一是提高糖酵解的速率，二是形成多血管体系，在肿瘤发生发展过程中，肿瘤增殖速度超过血管生成速度就会造成局部组织缺氧，肿瘤组织内血管结构及功能的异常，肿瘤细胞血供减少以及快速增殖导致肿瘤细胞耗氧量增加。肿瘤组织的缺氧在肿瘤病理过程中异常重要，缺氧与肿瘤细胞的生长、分化、浸润、转移等生物学行为都有关系，而且导致肿瘤细胞对放疗、化疗耐受抵抗及治疗的失败[1]。诱导因子-1（ Hypoxia-inducible factor-1，HIF-1）HIF-1是在缺氧条件下存在于哺乳动物和人体内的一种转录因子，是由Semeza和Wang于1992年在低氧的肝癌细胞株Hep3B细胞的核提取物中发现的一种蛋白特异性结合于红细胞生成素基因增强子的寡核苷酸序列。缺氧诱导因子-1作为细胞平衡和缺氧诱导基因表达的中心调节因子，可调控一系列靶基因（如VEGF，GLUT1，GLUT3）的转录，在肿瘤的增殖、转移以及发生、发展中起着重要作用。它不仅在肿瘤细胞及其转移细胞中过度表达，而且能诱导肿瘤组织中异常基因的表达，同时对肿瘤细胞的生长、肿瘤新生血管形成密切相关。? 1 HIF-1a功能 1.1 促进红细胞生成。肿瘤乏氧条件下HIF-1表达增加，诱导促红细胞生成素(erythropoiesis,EPO)受体表达增加。EPO在许多组织及细胞包括红细胞、肿瘤细胞等存在，是促红细胞生成的刺激因子。HIF-1诱导EPO表达增加可促进红细胞生成，增加血液氧的运输，减轻肿瘤组织缺氧，增强肿瘤细胞的适应性[2]。 1.2 促进肿瘤血管形成及能量代谢。HIF-1的目的基因中包含有许多与葡萄糖代谢和糖酵解相关的酶，缺氧状态下，肿瘤细胞通过HIF-1上调这些酶的表达，使细胞适应缺氧状态。缺氧对VEGF表达是在多个水平上的调节，这种调节依赖于VEGF基因5?’和3?’的调节序列。 1.3 细胞周期的调控。研究结果显示，乏氧细胞可生存但是不增殖，处于休眠状态，这与HIF-1调节细胞周期有关。HIF-1a能延缓细胞进人S期，阻止细胞周期中G1/S期的转换，这是通过诱导p21和p27升高来实现的。p21和p27是细胞周期素依赖激酶抑制因子，可抑制细胞周期素-细胞周期素依赖性激酶复合物的激酶活性，使一些细胞增殖所需的蛋白磷酸化受阻，抑制细胞周期中G1期向S期的转换，使细胞停滞在G1期[3]? 1.4 HIF-1a与肿瘤细胞凋亡。缺氧可以诱导HIF-1a正常表达的肿瘤细胞凋亡，而在HIF-1a表达缺失的肿瘤不可以[4]，说明缺氧诱导的肿瘤细胞凋亡是通过HIF-1a介导的。HIF-1a可以促进p53依赖的细胞凋亡，HIF-1a能否与p53相作用依赖于HIF-1a的磷酸化状态[5]。在缺氧状态下，肿瘤细胞有许多逃避HIF-1a诱导细胞凋亡的机制。? 2 HIF-1a在肿瘤中的表达及意义 通常来说，将肿瘤组织中蛋白的表达量和周围正常组织进行比较，促进肿瘤生长的蛋白（致癌基因的产物）高于正常表达状态，而抑肿瘤蛋白（肿瘤抑制基因的产物）低于正常表达状态或是产生错义突变而导致蛋白功能缺失（如P53）。对人类肿瘤标本的免疫组化分析显示，在大多数肿瘤中HIF-1a都是过度表达的[6]，这是由细胞内缺氧和遗传变异共同作用的结果。在脑瘤、乳腺癌、子宫颈癌、咽喉部肿瘤、卵巢癌及子宫内膜癌中，发现HIF-1a的过表达和患者死亡率有明显关系。HIF-1a的过表达效应取决于癌症的类型以及细胞凋亡因子的影响。在脑肿瘤、卵巢癌及乳腺原位导管癌中，HIF-1a的过度表达同血管密度有关，提示HIF-1的活性使血管生成的开关。在一些不同种类的肿瘤中，HIF-1a的过度表达也是高度侵袭性疾病的一个生物标志。在早期宫颈癌和淋巴结转移阳性的乳腺癌，HIF-1a的表达同较高的死亡率相关联。因此，在乳腺癌和宫颈癌中，即使肿瘤的病理分级较低，如免疫组化HIF-1a阳性，病人仍会面临着较高的治疗无效率和死亡率。 2.1 HIF-1a在不同肿瘤中的表达。免疫组织化学研究结果表明许多恶性肿瘤组织表达HIF-1a，包括胃癌、鼻咽癌、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌、食管癌、骨肿瘤、胰腺癌、卵巢癌、肾癌等。 冯跃庆等[7]的研究结果显示，正常乳腺组织、不典型乳腺增生组织、非浸润性乳腺癌、浸润性乳腺癌中HIF-1a的阳性率为0、0、50.0%、58.0%，其表达在不同的乳腺组织间有显著性差异（ P 0.01）。HIF-1a的表达与乳腺癌淋巴结转移和组织学分级密切相关（ P 0.01）。HIF-1