影响食管早期癌和癌前病变光动力学疗效分子机理的研究.pdf

郑州大学2006年博十论文 影响食管早期痔和癌前痫变光动力学疗效的分子机理研究 影响食管早期癌和癌前病变光动力学疗效的分子机理研究 博士研究生：汲振余 导 师：杨观瑞 郑州大学医学院河南省医学科学研究所肿瘤病理室 郑州450052 。 摘 要 食管癌是常见的消化道恶性肿瘤之一，提高食管癌治疗效果的关键是早期发 现，早期诊断，早期治疗。光动力学疗法①hotodyn锄ictherapy，PDT)是近20年来应 用于浅表肿瘤临床治疗的一种非手术替代疗法。经口服或局部应用的光敏剂能选 择性积蓄于肿瘤细胞和组织内，在分子氧的存在下，经特定波长的可见光激发能 产生单态氧(singlet oXygen，102)和氧自由基等活性物质，导致肿瘤细胞凋亡或 坏死。随着各国卫生组织的先后批准，PDT已逐渐成为临床常用的备选治疗方 式，包括晚期癌的姑息性治疗和早期癌及癌前病变的根治性治疗。然而，虽然 PDT在临床治疗已得到肯定，但其具体机制还不十分清楚，而且许多患者治疗 效果不明显甚至无效。了解个体或肿瘤间对PDT治疗的敏感性差异、研究影响 其差异的因素与机制、针对不同肿瘤患者制定合理的个体治疗方案、甚至通过 调控某些凋亡相关基因的功能而提高肿瘤细胞的PDT应答敏感性对提高生存率 具有重要意义。目前有关PDT的作用机制和影响PDT疗效因素的研究是PDT 领域的研究重点。 以往研究提示许多因素能影响PDT的效果。这些因素除光敏剂，所选用的 光及氧分子以外，还包括肿瘤细胞的生物学性状和细胞内某些促／抑凋亡基因的 表达活性等。由于光动力学效应需依赖于分子氧的存在，但在多数实体瘤中往往 存在缺氧状态，因而氧分子的不足会导致PDT效果的下降，而且缺氧状态也导 n 致肿瘤细胞对许多治疗方式(如放疗和化疗)的抵御作用。缺氧诱导因子一1 induciblefl地to卜1 (hypoxia d，HIF．1Ⅱ)是细胞缺氧信号转导途径中的主要转录 因子，能激活许多基因的表达，与细胞的存活、增殖、血管生成及迁移相关。除 此以外，最近的研究报道亦证实HIF．1a在调节细胞凋亡方面起作用。由于诱导 郑州人学2006年博1‘论文 影响食管早期癌和癌前瘸变光动力学疗效的分子机理仍『究 a 细胞凋亡是临床PDT对肿瘤细胞的重要杀伤机制之一，因而缺氧和／或HIF一1 的表达水平有可能影响到PDT的杀伤效应。目前多数研究注重于观察氧分子水 平(单态氧水平)或缺氧导致的肿瘤细胞生物学行为的变化对PDT效应的影响， n 还没有报道显示HlF．1a的表达水平影响到PDT效果的直接证据。关于HIF．1 d蛋白对PDT诱导食 对多种刺激诱导的细胞凋亡调控作用争议很大，而且HIF．1 管鳞癌细胞凋亡的作用还未见报道，值得研究。 研究表明，对HlF．1a蛋白的调节不仅有缺氧一条途径，许多基因产物也参 与了HIF．1n的调控过程，如PTEN能对HIF．1d起负调节作用，而且还能通过 调控生长信号传递途径而调节细胞的凋亡。已知PTEN基因在许多肿瘤组织中存 在突变或缺失，导致其蛋白失表达或功能出现异常，可能与患者预后差有关。 PTEN的缺失表达在临床上是否影响到PDT的疗效还未见报道。 增强肿瘤细胞对PDT作用的敏感性是提高PDT疗效的重要思路之一。食管 癌变被认为是一个多因素、多阶段、多基因变异积累综合作用的结果，在食管癌 中细胞凋亡对肿瘤的发生发展起重要的负调节作用，某些凋亡相关基因的变异和 差异表达极有可能影响肿瘤细胞对PDT诱导的凋亡敏感性。其中Bcl．2家族的 Bcl一2和Ba)(由于能参与调节线粒体凋亡途径而受到重视。