天然产物生物合成与抗肿瘤药物合成生物学研究 - 生物通.pdf

中国科学: 生命科学 2015 年 第45 卷 第10 期: 1027 ~ 1039 《中国科学 》杂志社 SCIENTIA SINICA Vitae SCIENCE CHINA PRESS 评 述 中国科学院学部 科学与技术前沿论坛 合成生物学专辑 天然产物生物合成与抗肿瘤药物 合成生物学研究 潘海学, 袁华, 蹇晓红, 唐功利* 中国科学院上海有机化学研究所, 生命有机化学国家重点实验室, 上海 200032 * 联系人, E-mail: gltang@ 收稿日期: 2015-02-13; 接受日期: 2015-03-19 国家自然科学基金(批准号:和国家自然科学基金委员会- 中国科学院学科发展战略研究合作项目(批准号: L1222037)资助 doi: 10.1360/N052015-00049 摘要 结构复杂多样的天然产物是现代药物的重要组成部分和新药发现的重要源泉. 天 关键词 然产物的生物合成研究, 是从基因和蛋白水平阐明天然产物的合成途径, 通过酶催化的化 天然产物 生物合成 学反应将基因与化合物的结构单元建立一种对应关系, 从而理解自然界神奇的化学合成、 合成生物学 生物拮抗及生理调控过程. 天然产物的合成生物学研究核心是通过在发酵友好、高效的微 药物发现与生产 生物中设计、构建目标化合物的生物合成途径, 经系统地调控和优化重组微生物, 从而发酵 生产来源稀缺的天然产物类药物、前体或新化合物. 本文结合相关领域的进展, 对本研究组 近年来关于抗肿瘤天然产物生物合成及抗癌药物合成生物学的工作进行系统的介绍. 作为 20 世纪最伟大的科技成就之一, 青霉素的 这一历史潮流. 同时, 建立在基因工程及代谢工程、 发现及临床应用开创了天然产物药物的新篇章. 目 合成化学、基因组学、系统生物学等学科基础上的合 前的临床抗感染药物中有70% 以上直接或间接地来 成生物学研究对于结构复杂的天然产物类药物研究 源于微生物源天然产物; 而在肿瘤化疗中源于天然 有特殊的意义: ( ⅰ) 将微生物作为细胞工厂来获得 产物的药物也超过50%[1,2]. 天然产物的生物合成研 来源稀缺、结构复杂天然产物类药物可以实现复杂药 究开始于20 世纪80 年代中期, 90 年代基因组研究、 物的高效制备[5~7]; ( ⅱ) 以生物合成和组合生物合成 生物信息学及生物技术的进步大大促进了该学科的 研究为基础, 合成生物学研究在天然产物药物研究 发展. 其核心是从基因和蛋白水平阐明天然产物的 所关注的新化合物发现与创造方面也具有独特的优 生物全合成途径, 通过酶催化的化学反应将基因与 势[8,9]. 目前, 合成生物学无论是在学术研究还是在 化合物的结构单元建立一种对应关系, 从而理解自 工业领域, 对于天然产物创新、发展及新药开发的重 然界神奇的化学合成、生物拮抗及生理调控过程[3,4]. 大影响力正逐渐为科学家们所认同. 它的成功运用, 进入新世纪以来, 生命科学的进步、新药发现的困难 关键是在基因和蛋白功能水平上认识和理解复杂天 以及对传统学科的反思使得人们对于天然产物有了 然产物的生物合成机制, 以化学、生物的知识为指导, 新的认识, 而天然产物的生物合成研究正是顺应了