Tau蛋白及阿尔茨海默病关系探究进展.doc

Tau蛋白及阿尔茨海默病关系探究进展阿尔茨海默病(AlzheimerS disease，AD)是一种常见的老年性脑神经退行性病变，发病率较高，已成为现代社会严重威胁老年人生命的疾病之一，死亡率仅次于心血管病、癌症及中风而位居第四。AD临床表现为中枢认知功能减退和精神及运动障碍，其脑内主要的病理学特征是神经元丧失、神经元纤维缠结(neurofibrillary tangles，NFT)和老年斑(senile plaque，SP)。 临床病理研究发现AD患者的痴呆症状严重程度与脑组织中神经元纤维缠结(neurofibrillary tangles，NFT)数量呈正相关，而NFT的主要成分是过度磷酸化Tau蛋白，提示Tau蛋白过度磷酸化与AD发病相关[1,2]。因此针对Tau蛋白可能成为预防和治疗AD的理想途径。本文就Tau蛋白的生理学功能、磷酸化及其与AD的关系进行综述。 1 脑内Tau蛋白阳性区域分布与AD 神经元特殊形态的形成及维持主要依赖于神经元细胞骨架中微管的装配，Tau蛋白的作用就是通过提高微管的稳定性而实现，而AD患者脑内构成PHF的Tau蛋白与正常Tau蛋白有较大差异。Tau蛋白阳性表达主要分布于海马、脑室周、嗅球、额叶及颞叶。有研究采用免疫组织化学方法观察Tau蛋白在8例AD患者和5例非痴呆老人脑海马、嗅球、脑室周围皮质等部位的表达并进行半定量分析。结果从Tau蛋白阳性表达的区域分布看，海马、脑室周、嗅球受累严重，颞叶、额叶、顶叶次之，枕叶较少，提示AD患者记忆相关区域包括海马结构、颞叶受损严重，额叶、顶叶等感觉、运动中枢次之，而枕叶基本不受累[3]。研究还发现在老年猴海马、颞叶及额叶皮质神经元有自然发生的条块状、火焰或卷发样结构，老年猴海马、额叶及颞叶皮质的锥体神经元的胞浆中可粗而弯曲的嗜银纤维。有的聚集成团或奇特的三角形和袢形，并可见颗粒空泡变性及老年斑[4]。 2 Tau蛋白的生理学功能 Tau蛋白的主要功能包括两个方面：一是促进微管的形成。Tau蛋白结合的微管蛋白可作为微管组装早期的核心，进而促进其他微管蛋白在此核心上延伸聚集形成微管。二是保持微管的稳定性。在成人脑中Tau蛋白存在6种同工异构体。每个Tau蛋白的异构体都有靠近c-端的3或4个与微管结合的重复区，其中具有4个重复区的Tau蛋白(4R Tau)，比只有3个重复区的Tau蛋白(3R Tau)与微管结合能力更强[5，6] 。 微管结构是动态变化的，其稳定性依赖于微管蛋白聚合和解聚的比率。Tau蛋白微管结合能力主要是由丝氨酸-苏氨酸指导的磷酸化来调节。这是Tau蛋白结合微管能力的最重要机制。在正常生理状态下，神经元Tau蛋白磷酸化处于相当低的水平[6]。 3 Tau蛋白的异常修饰与AD Tau蛋白的异常修饰是NFT的结构基础，因此，研究Tau蛋白的异常修饰对于理解AD的发病机制和开展相关治疗具有重要意义。Tau蛋白的异常修饰主要是通过磷酸化、糖基化或截断作用。异常磷酸化可能直接参与AD神经元PHF的形成和Tau蛋白生物学活性的丧失。异常糖基化可能通过维持PHF的螺旋结构而使其更为稳定[7]。 3.1 Tau蛋白的异常磷酸化 3.1.1 激活蛋白激酶 以往研究中发现，中枢神经系统Tau蛋白(含441个氨基酸)含有79个磷酸化位点，而外周神经系统Tau蛋白的磷酸化位点则远远大于这个数。根据蛋白激酶催化磷酸化反应序列的特点可将这些磷酸化位点分为两个类型：一类为脯氨酸蛋白激酶，主要为糖原合成激酶3(glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β)、周期蛋白依赖件激酶5(cyclin-dependent kinase-5，cdk5)、丝裂原蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPK)等；一类为非脯氨酸蛋白激酶，主要为蛋白激酶A(PKA)、蛋白激酶C(PKC)、钙调蛋白依赖性蛋白激酶-2(CaMK2)、酪氨酸激酶-1(CK-1)、酪氨酸激酶-2(CK-2)等[8,9]。其中，GSK-3β和cdk5被认为是脑内调节Tau蛋白磷酸化的最重要的蛋白激酶，也是近年来的研究热点。 GSK-3β在AD脑中含量升高并主要集中于NFT中。GSK-3β在许多磷酸化位点使Tau蛋白磷酸化。据报道[10]：锂可使GSK-3β直接作用位点丝氨酸202(Ser202)、Ser396/404磷酸化减少(P0.05)，氯化锂与脑干、皮质中不能溶解的磷酸化Tau蛋白减少有关，接受GSK-3β抑制剂AR-A014418治疗的小鼠脑干组织中不溶解的Tau蛋白比对照组小鼠明显减少(P0.05，n=10)。抗致敏寡核苷酸(抗GSK-3β)能预防β-淀粉样蛋白(β-amyl