二肽基肽酶Ⅳ抑制剂治疗2型糖尿病临床探究进展.docVIP

二肽基肽酶Ⅳ抑制剂治疗2型糖尿病临床探究进展[摘要] 二肽基肽酶Ⅳ(dipeptidyl peptidase 4, DPP-4)抑制剂类药物通过抑制DPP-4，减少胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的降解，增加GLP-1的血浆浓度，改善餐后血糖控制，是治疗2型糖尿病的新途径。目前，上市的DPP-4抑制剂有西他列汀(Sitagliptin)和维格列汀(Vildagliptin)。通过检索上述DPP-4抑制剂公开发表的临床研究，综述其临床研究进展，结果表明，西他列汀和维格列汀作为DPP-4抑制剂，单独或与二甲双胍、吡格列酮、罗格列酮联合用于治疗2型糖尿病是安全、有效的，并且它们可以改善胰岛β细胞的功能。 [关键词] 糖尿病；二肽基肽酶Ⅳ；β细胞 [中图分类号] R587.1 [文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2008）10（b）-021-02 2型糖尿病的病因可归于胰岛细胞功能缺损[1]，通过肠促胰岛素(incretin)激素作用而改善胰岛功能是治疗2型糖尿病的新途径。葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP)和胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1, GLP-1)是人类重要的肠促胰岛素激素，因用餐刺激而分泌的胰岛素有50%～60%通过GIP和GLP-1实现[2]。GIP和GLP-1仅在高血糖情况下增加胰岛素的分泌，而血糖正常和低血糖时不增加胰岛素分泌[3]。2型糖尿病患者的incretin作用减弱，对GIP反应减弱，而保留对GLP-1反应，但患者血浆GLP-1浓度低。GLP-1由肠道L细胞分泌，具有促进胰岛素分泌，胰岛细胞生长、增殖和分化并抑制胰岛β细胞凋亡等多种作用。二肽基肽酶Ⅳ(dipeptidyl peptidase 4, DPP-4)抑制剂通过抑制DPP-4，减少GLP-1的降解，增加GLP-1的血浆浓度，改善餐后血糖控制。此外，DPP-4抑制剂还抑制GIP，垂体腺苷酸环化酶激活多肽(pituitary adenylate cyclase activating polypeptide)，胃泌素释放肽(gastrin-releasing peptide)等参与调节血糖的其他肽类的降解。因此，除GLP-1外，DPP-4抑制剂可能具有有益于糖尿病治疗的作用。目前已经在国外上市的DPP-4抑制剂有西他列汀(Sitagliptin)和维格列汀(Vildagliptin)，本文对上述DPP-4抑制剂的临床研究情况作一综述。 1 单药治疗 西他列汀和维格列汀单药治疗，均可以改善2型糖尿病患者空腹和餐后血糖的控制以及胰岛细胞功能。 1.1 西他列汀单药治疗 一项741名患者[基线糖化血红蛋白(HbA1c)为8.0％]参加、为期24周的随机双盲、安慰剂对照研究[4]中，患者随机分为西他列汀100、200 mg和安慰剂组，即每天1次给予患者西他列汀100、200 mg和安慰剂，结果：西他列汀2个剂量组与安慰剂组相比，HbA1c分别降低0.79％ 和 0.94%,有极显著性差异(P0.001)，对于基线HbA1c大于或等于9.0％的患者，西他列汀使HbA1c降低更为明显；空腹血糖分别降低1.0 mmol/L(17.1 mg/dl)和1.2 mmol/L(21.3 mg/dl)；2 h餐后血糖分别降低2.6 mmol/L(46.7 mg/dl)和3.0 mmol/L(54.1 mg/dl)。上述重要疗效参数方面，西他列汀2个剂量组无显著差异。稳态模型(Homeostasis model )评估胰岛β细胞功能的结果和胰岛素原-胰岛素比值在西他列汀治疗后均得到改善。与试验开始时的基线值相比，西他列汀组患者的体重分别降低0.2 kg和0.1 kg，安慰剂组患者体重增加1.1 kg。低血糖发生率各组之间相似，西他列汀组胃肠道反应略高。其他不同人群为期12周或18周的西他列汀单药试验也得到相似的结果[5,6]。 1.2 维格列汀单药治疗 一项354名患者(HbA1c平均8.4％)参加、为期24周随机双盲、安慰剂对照、多中心平行组维格列汀单药疗效研究[7]中，患者随机分为维格列汀50 mg，qd组；50 mg，bid组；100 mg，qd组和安慰剂组，用共变数分析(ANCOVA)比较维格列汀组与安慰剂组疗效差异。结果：维格列汀组与安慰剂组相比，HbA1c分别降低0.5％(P＝0.011)、0.7%(P0.001) 和0.9％(P0.001)，空腹血糖(基线值10.55 mmol/L)分别降低0.6 mmol/L(维格列汀50 mg，qd)和1.3 mmol/L(维格列汀每天1