他汀类药物骨保护及免疫调节作用.docVIP

他汀类药物骨保护及免疫调节作用他汀类药物是一种有效降低胆固醇的药物,目前已经被广泛地运用于降低升高的脂质水平和心血管的危险度。越来越多的研究表明[1],他汀类药物除了降脂作用外,还具有降低炎症反应和内皮素、血管紧张素Ⅱ受体1 的表达,抑制血管平滑肌细胞的增生和金属基质蛋白酶活性,降低血凝和血小板活化,增加内皮祖细胞数目和改善内皮功能等独立于降脂以外的作用。具有抗增生、抗炎症、抑制微血栓及诱导促进内皮细胞NO表达的作用。随着研究的深入,近年来许多证据表明,他汀类药物除了明确的降低胆固醇作用之外,还发挥着免疫调节、防治骨质疏松和改善肾功能等许多非调脂作用,他汀类药物的多效性值得关注。 1他汀类药物的多效性 他汀类药物可显著降低血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平,明显降低心血管事件的发生率和死亡率,在冠心病的一级、二级预防中有着重要的作用。近年来许多临床研究结果显示[2],他汀类药物具有降低心血管风险和减弱类风湿性关节炎(RA)活动度的双重作用。辛伐他汀治疗临床肺动脉高压病人的疗效显著。原发性肺动脉高压和继发性肺动脉高压病人,在常规治疗基础上给予辛伐他汀治疗,绝大多数病人6 min步行试验步行距离增加,右心室压下降,心排血量增加,疾病进展减缓,预后改善。辛伐他汀治疗肺动脉高压已被初步证实有效,可能在特发性肺动脉高压的治疗中有较好的应用前景。他汀类药物能降低尿蛋白,延缓肾动脉硬化的进展,对肾脏有保护作用,他汀类药物常规治疗组患者肌酐清除率增加了4.9%,而阿托伐他汀强化治疗组患者肌酐清除率则上升了12%。他汀类药物的肾脏保护作用在那些合并有肾功能不全症状的人群中最为显著。他汀类药物降脂以外的作用还包括预防痴呆,降低阿尔茨海默病危险,治疗类风湿性关节炎和骨质疏松症等[1]。研究表明他汀类药物对于1型辅助性T细胞(Th1细胞)介导的自身免疫性疾病可能具有较好的免疫调节作用,这些自身免疫性疾病包括多发性硬化症(MS)、类风湿关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE)等[2]。他汀类药物的作用包括抑制炎性细胞向病变处的迁移以及大量炎症因子的释放,降低患者C-反应蛋白(CRP)和红细胞沉降率(ESR)的水平及减轻关节肿胀指数等作用。特别是他汀类药物的免疫调节作用和治疗骨质疏松症的作用值得临床关注和重视。 2他汀类药物的免疫调节作用 最新临床研究发现,普伐他汀、辛伐他汀和阿伐他汀均有显著降低CRP水平的作用,这就为他汀类药物具有抗炎作用和免疫调节作用的理论提供了证据[3]。辛伐他汀可用于治疗顽固性RA,具有抗炎效应,可以抑制炎性细胞向病变处的迁移以及大量炎症因子的释放,降低患者急性CRP和ESR的水平。炎症在许多疾病的发生发展过程中起着关键作用,应用他汀类药物进行临床抗炎治疗日益受到重视,这种抗炎作用可能对患有自身免疫性疾病患者的治疗有着较为乐观的应用前景。有学者认为,免疫调节作用可能是他汀类药物除降脂以外新的药理作用。他汀类药物可能成为一种新的免疫抑制剂,用于炎性疾病的治疗。一项最新的对Ⅱ型胶原诱导型关节炎(CIA)动物实验显示,低于降脂剂量的辛伐他汀有明显的预防和治疗关节炎作用。在关节炎发病前应用辛伐他汀,关节炎发病率和关节炎指数均下降;而在发病后应用辛伐他汀,关节肿胀数和关节炎指数亦较对照组显著减少。研究结果显示,受累关节滑膜增生、炎性细胞浸润和骨侵蚀程度均较对照组减轻,能显著降低RA的活动度。他汀类药物是3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的抑制剂,是一种有效降低胆固醇的药物。临床实验证实,他汀类药物对RA疗效较好,尤其是对常规药物治疗效果差、难治性顽固类风湿性关节炎应用他汀类药物治疗有良好的疗效。他汀类药物对自身免疫性疾病良好的免疫调节作用可能成为抗风湿病治疗领域新的药物,将为临床治疗风湿性疾病提供一种崭新的治疗方法[3]。 他汀类药物的免疫调节和抗炎作用包括抑制炎症介质的释放和血小板的聚集、改善血管内皮功能、稳定动脉粥样硬化斑块、抑制系膜细胞增生、抗炎和免疫调节反应等。他汀类药物能降低干扰素对所谓的非专职抗原提呈细胞例如巨噬细胞或内皮细胞在主要组织相容性复合物Ⅱ(MHCⅡ)的表达,尤其能降低返式作用子Ⅱ的表达。通过下调MHCⅡ类抗原表达,能在体内抑制Th1细胞的活性,从而减少致炎性细胞因子的产生,相应抑制T细胞产生和白介素(IL)-2释放。他汀类药物对于Th1介导的自身免疫性疾病可能具有较好的免疫调节作用。对RA患者外周血和滑液中的单个核细胞刺激实验结果显示,辛伐他汀对干扰素-γ分泌的抑制呈剂量依赖性,提示他汀类药物在炎性关节病中影响了Th1型免疫反应,因此可能对炎性关节炎有治疗作用。研究表明,普伐他汀和辛伐他汀能够抑制体外培养的淋巴细胞的功能,可调节T细胞的活性。他汀类药物抗炎作